Phenolic compounds as modulators of leptin signalling pathway in peripheral tissues

Abstract

L’obesitat és una patologia àmpliament estesa per tot el món i un dels principals factors relacionats amb altres malalties cròniques. Les teràpies convencionals utilitzades per prevenir o pal·liar l’obesitat, basades en l’exercici i en la reducció del consum d’aliments molt energètics, són inefectives. En aquest sentit, l’ús de compostos bioactius com són els polifenols, metabòlits secundaris de les plantes amb un ampli espectre d’efectes beneficiosos per la salut, es presenta com a una estratègia innovadora per combatre l’obesitat. La leptina és una hormona que es secreta proporcionalment a la quantitat d’adipòcits i que actua principalment en el sistema nerviós central controlant el balanç energètic. En aquest procés, el transport de la leptina a través de la barrera hematoencefàlica és especialment important. També està implicada en la regulació de l’homeòstasi perifèrica, principalment modulant el metabolisme lipídic i dels carbohidrats. L’obesitat està relacionada amb un deteriorament de l’acció de la leptina, la resistència a la leptina, causant hiperleptinèmia i un increment en la ingesta energètica. En aquest context, l’objectiu de la tesi és identificar compostos fenòlics amb la capacitat de restaurar la condició obesitat-resistència a la leptina causada en teixits perifèrics (fetge, múscul esquelètic i teixit adipós blanc de l’epidídim) i que puguin incrementar el transport de la leptina a través de la barrera hematoencefàlica. Els nostres resultats demostren els efectes del resveratrol i els seus metabòlits actuant en la via perifèrica de senyalització de la leptina, reduint l’acumulació de greix corporal en un model de rata obesa. A més a més, el resveratrol restaura la sensibilitat a la leptina en un model esteatòtic de cèl·lules cancerígenes hepàtiques humanes, incrementant el contingut del receptor de la leptina. Finalment, s’ha descrit la capacitat de diferents compostos fenòlics en incrementar el contingut del receptor de la leptina i en protegir contra un dany induït per citocines pro-inflamatòries en cèl·lules endotelials de cervell de rata. Aquesta investigació proporciona una informació innovadora que pot ser útil per a la indústria d’aliments funcionals, identificant compostos bioactius que poden ser utilitzats per a tractar potencialment l’obesitat i les seves patologies associades.

La obesidad es una patología extendida por todo el mundo y uno de los principales factores relacionados con otras enfermedades crónicas. Las terapias convencionales utilizadas para prevenir o paliar la obesidad, ejercicio y reducción del consumo de alimentos muy energéticos, son inefectivas. En este sentido, el uso de compuestos bioactivos como son los polifenoles, metabolitos secundarios de las plantas con un amplio espectro de beneficios para la salud, se presenta como una estrategia innovadora para combatir la obesidad. La leptina es una hormona secretada proporcionalmente a la cantidad de adipocitos y que actúa principalmente en el sistema nervioso central controlando el balance energético. En este proceso, el transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica es importante. También está implicada en la regulación de la homeóstasis periférica, modulando el metabolismo lipídico y de los carbohidratos. La obesidad está relacionada con un deterioro de la acción de la leptina, la resistencia a la leptina, causando hiperleptinemia y un incremento en la ingesta energética. En este contexto, el objetivo de la tesis es identificar compuestos fenólicos con la capacidad de restaurar la condición de obesidad-resistencia a la leptina causada en tejidos periféricos (hígado, músculo esquelético y tejido adiposo epididimal) y que puedan incrementar el transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica. Nuestros resultados demuestran los efectos del resveratrol y sus metabolitos actuando en la vía periférica de señalización de la leptina, disminuyendo la grasa corporal en un modelo de rata obesa. Además, el resveratrol restaura la sensibilidad a la leptina en un modelo esteatótico de células cancerígenas hepáticas humanas, incrementando el contenido del receptor de la leptina. Finalmente, se ha descrito la capacidad de diferentes compuestos fenólicos para incrementar el contenido del receptor de la leptina y la capacidad de éstos en proteger contra el daño inducido por citoquinas pro-inflamatorias en células endoteliales de cerebro de rata. Esta investigación proporciona una información innovadora que puede ser útil para la industria de alimentos funcionales, identificando compuestos bioactivos que pueden ser usados para tratar potencialmente la obesidad y sus patologías asociadas.

Obesity is a current and worldwide extended problem and one of the main factors related with other chronic pathologies. Conventional therapies, normally based on increasing the exercise and reducing the consumption of energy-dense food used to prevent or palliate obesity, are ineffective. In this sense, the use of bioactive compounds as polyphenols, a group of plant secondary metabolites with a wide range of beneficial healthy effects, arises as a novel strategy to combat obesity and its related pathologies. Leptin is a key hormone secreted proportionally by the amount of adipocytes that acts primarily in the central nervous system controlling the energy balance. In this process, leptin transport across the blood-brain barrier is especially important. In addition, leptin is implicated in the regulation of peripheral homeostasis, mainly modulating the lipid and carbohydrate metabolism, in organs such as liver, muscle and white adipose tissue. However, obesity is related with an impaired action of leptin, namely leptin resistance, causing hyperleptinemia and an increase in the energy intake. In this context, the aim of this thesis is to identify phenolic compounds with the capacity to restore the obesogenic-leptin resistance condition caused in peripheral tissues (liver, skeletal muscle and epididymal white adipose tissue) and to increase the leptin transport across the blood-brain barrier. Our results demonstrate the effects of resveratrol and its metabolites acting in the peripheral leptin signalling pathway on reducing body fat accumulation in an obesogenic rat model. Moreover, resveratrol restores the leptin sensitivity in a palmitate-induced model of steatotic human hepatocellular carcinoma cell line by increasing the leptin receptor content. Finally, the capacity of different phenolic compounds to increase the leptin receptor content and to protect against pro-inflammatory cytokine-induced damage in rat brain endothelial cells is described. This research provides novel information that can be useful for the functional food industry identifying bioactive compounds that can be used to potentially treat obesity and its related pathologies.