Adenomas de la glándula hipofisaria: Correlaciones clínico-patológicas e inmunohistoquímicas en un centro de referencia de Portugal

Abstract

Como resultado del desarrollo y amplio uso de las técnicas de neuroimagen, cada vez se diagnostican más lesiones hipofisarias silentes. El descubrimiento incidental de estas lesiones se ha convertido en un tema de creciente interés, sin embargo, hay pocas series publicadas sobre la morfología de esta glándula en estudios post mortem y datos limitados sobre la incidencia y prevalencia de lesiones hipofisarias, siendo en Portugal escasos, obsoletos o inexistentes. Hasta finales de 2017, la Organización Mundial de la Salud clasificaba los tumores hipofisarios primarios como adenoma típico, adenoma atípico y carcinoma. Esta tesis pretende, por un lado, determinar la prevalencia de los patrones de normalidad y la patología hipofisaria incidental post mortem en el mayor centro de referencia en Portugal, así como evaluar los adenomas hipofisarios (AH) en material quirúrgico, analizando las posibles asociaciones con los datos clínicos, describiendo la prevalencia de todos los subgrupos, revisando la incidencia del tipo histopatológico “atípico” y su correlación con el subtipo de tumor, invasión y recurrencia. Por otro lado, como el pronóstico sigue siendo el gran reto de la patología hipofisaria adenomatosa, propone una nueva estrategia diagnóstica que oriente el tratamiento y seguimiento de pacientes afectados, y analiza inmunohistoquímicamente el valor pronóstico de la expresión de células folículo-estrelladas con proteína S-100, de telomerasa, del gen supresor tumoral p53, de la oncoproteína bcl-2 y de MSH6, en pacientes con AH seguidos durante al menos 7 años. Se revisaron de forma retrospectiva 167 hipófisis de una serie consecutiva de autopsias del Servicio de Anatomía Patológica de dicho centro, realizadas entre 2012 y 2014. Se efectuó también un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes diagnosticados de AH entre 2004 y 2013. En las muestras de los 51 pacientes diagnosticados entre 2006 y 2008, se evaluó la expresión de los inmunomarcadores citados, y se correlacionó con parámetros clinicorradiológicos e histopatológicos del tumor y la progresión/recurrencia postoperatoria. Cincuenta y siete de las glándulas de autopsia examinadas no presentaban alteraciones, 51 mostraban quistes coloideos, 44 hiperplasia adenohipofisaria y se identificaron 20 adenomas en 19 glándulas (8 inmunohistoquímicamente productores de prolactina y 5 de ACTH). Hubo 2 casos con metástasis hipofisarias de tumores de otras localizaciones. De 220 AH diagnosticados en material quirúrgico, 28 (12,7%) cumplían criterios de lesiones atípicas, 23 de los cuales (82,1%) fueron macroadenomas, 13 (46,4%) mostraron invasión radiológicamente, 11 (39,3%) tenían tumores funcionantes y 16 (57,1%) presentaron recurrencia. En estudios inmunohistoquímicos, 28,6% fueron positivos a ACTH, 25% a gonadotrofinas y 17,9% a prolactina. En los 51 tumores sometidos al análisis inmunohistoquímico selectivo, se observó mayor expresión de telomerasa en los casos clínicamente no funcionantes (p = 0,0034) y muy escasa en los pacientes con acromegalia (p = 0,0001); hubo una asociación significativa entre el porcentaje de células tumorales positivas a telomerasa (≥10%) y la recurrencia del adenoma (p = 0,0399). No hubo diferencias en la expresión de proteína S-100, p53, bcl-2 y MSH6 en función de la edad, sexo, tamaño, invasividad o recidiva tumoral posquirúrgica. En conclusión, la patología incidental encontrada en Portugal es similar a la hallada en otras partes del mundo; los adenomas en hipófisis post mortem difieren de los de las series quirúrgicas en proporción de tipos de adenoma. En material quirúrgico, los AH atípicos corresponden al 12,7% de los AH resecados, tendiendo a ser macroadenomas, invasivos y recurrentes, sin diferencias con los AH típicos en cuanto al potencial metastásico. Un índice de expresión de telomerasa ≥10% se asoció a recurrencia o progresión del AH, especialmente en los no funcionantes. No se observó valor predictivo de agresividad tumoral para los AH en función de la marcación con proteína S-100, p53, bcl-2 o MSH6.

As a result of the development and extensive use of neuroimaging techniques, silent pituitary lesions are diagnosed more and more frequently. The incidental discovery of these lesions has become a topic of growing interest, however, there are few published post mortem studies about this gland, and limited data on the incidence and prevalence of pituitary lesions, being in Portugal scarce, outdated or even non-existent. Until the end of 2017, primary pituitary tumors were classified by the World Health Organization as typical adenoma, atypical adenoma, or carcinoma. This thesis aims on the one hand to determine the prevalence of normal patterns and incidental post mortem pituitary pathology in the largest reference center in Portugal, as well as evaluate pituitary adenomas (PA) in surgical material, analyzing the possible associations with clinical data, describing the prevalence of all subgroups in order to revise the incidence of the “atypical” histopathological type and its correlation to tumor subtype, invasion, and recurrence. On the other hand, as the prognosis remains the great challenge of adenomatous pituitary pathology, a new diagnostic strategy to guide the treatment and follow-up of affected patients is proposed, to immunohistochemically analyze the prognostic value of the expression of folliculo-stellate cells with S-100 protein, of telomerase, of the p53 tumor suppressor gene, oncoprotein bcl-2 and MSH6, in patients with PA followed for at least 7 years. We reviewed retrospectively 167 pituitaries of a consecutive series of autopsies from the Department of Pathology of this center, done between 2012 and 2014. A retrospective cohort study of patients diagnosed with PA between 2004 and 2013 was also carried out. In the samples of the 51 patients diagnosed between 2006 and 2008, the expression of the mentioned immunomarkers was evaluated, correlating it with clinico-radiological and histopathological tumor parameters and postoperative progression/recurrence. Fifty-seven of the autopsy glands examined did not show any alteration, 51 showed colloid cysts, 44 presented adenohypophyseal hyperplasia and 20 adenomas were identified in 19 glands (immunohistochemically, 8 PRL-producing and 5 ACTH-producing tumors). There were 2 cases of pituitary metastases of tumors of other locations. Of 220 PA diagnosed in surgical material, 28 (12.7%) fulfilled criteria for atypical lesions, 23 of which (82.1%) were macroadenomas, 13 (46.4%) showed radiological evidence of invasion, 11 (39.3%) had functional tumors and 16 (57.1%) experienced tumor recurrences. In immunohistochemical studies, 28.6% of the tumors stained positively for ACTH, 25% for gonadotrophins, and 17.9% for prolactin. In the 51 tumors subjected to selective immunohistochemical analysis, higher expression of telomerase was observed in the clinically nonfunctioning cases (p = 0.0034) and very rare in the patients with acromegaly (p = 0.0001); there was a significant association between the percentage of tumor cells positive for telomerase (≥10%) and the recurrence of the adenoma (p = 0.0399). There were no differences in the expression of S-100 protein, p53, bcl-2 and MSH6 according to age, sex, tumor size and invasiveness or postsurgical tumor recurrence. In conclusion, the incidental pathology found in Portugal is similar to that found in other parts of the world; post mortem PA differ from those of surgical series in the proportion of adenoma types. In surgical material, atypical PA correspond to 12.7% of the resected PA, tending to be macroadenomas, invasive and recurrent, without differences with the typical PA in terms of the metastatic potential. A telomerase expression rate ≥10% was associated with recurrence or progression of the PA, especially in the nonfunctioning cases. The predictive factor of tumor aggressiveness for PA is not represented by the S-100 protein labeling, p53, bcl-2 or MSH6.