Papel de los exosomas en la comunicación entre las células tumorales y los macrófagos en el carcinoma laríngeo

Abstract

El carcinoma escamoso de laringe es el sexto diagnosticado en el mundo y a día de hoy conlleva, todavía, una elevada mortalidad. Por esa razón, es necesario seguir investigando nuevas terapias efectivas. El microambiente tumoral del cáncer de laringe, compuesto por células tumorales, inmunes, fibroblastos, mesenquimales y macrófagos, se ha reconocido como “personaje” esencial en el proceso tumoral. Este trabajo focaliza la atención en el macrófago asociado al cáncer, que estaría involucrado en el crecimiento tumoral, angiogénesis y evasión de la respuesta inmune, asociándose a mal pronóstico. Esta tesis aporta conocimiento sobre las interacciones que tienen lugar entre la célula tumoral laríngea y el macrófago asociado al cáncer, así como describe algunos de los mecanismos inmunobiológicos que acontecen en el cáncer de laringe y que condicionan un microambiente pro-tumoral. Tras una introducción básica anatómica y epidemiológica actualizada, se aporta una revisión bibliográfica de la fisiopatología de la carcinogénesis, centrando la atención en los macrófagos asociados al tumor, a la inmunosupresión característica del carcinoma de cabeza y cuello y al mecanismo de comunicación que mediaría la participación de los macrófagos en el proceso tumoral del cáncer de laringe. La hipótesis principal de este estudio es que los exosomas están implicados en la fisiopatología del cáncer de laringe modulando la comunicación entre macrófagos y célula tumoral. Se han realizado experimentos en modelos in vitro para determinar qué efectos en la célula tumoral están relacionados con la presencia de macrófagos, qué alteraciones están mediadas por exosomas y qué vía de señalización molecular está implicada en dicho proceso. De los experimentos llevados a cabo se puede concluir que los macrófagos inducen un aumento de migración de las células tumorales laríngeas a través de exosomas. Recíprocamente, la célula tumoral induce un fenotipo pro-tumoral a los macrófagos, en parte, también a través de exosomas. La comunicación dependiente de exosomas entre célula tumoral y macrófago altera la expresión de proteínas PD-1/PD-L1 en macrófago y célula tumoral respectivamente. Dicha inducción se ha visto estar mediada por la vía de señalización nuclear STAT3, que se activaría por exosomas derivados de macrófagos. Se concluye que los exosomas pueden ser una diana terapéutica potencial para futuros tratamientos del cáncer de laringe.

Laryngeal squamous cell carcinoma is currently the sixth cancer diagnosed in the world and still carries a high mortality. It is therefore necessary to continue investigating new and effective therapies. The tumor microenvironment of laryngeal cancer has been recognized to play an essential role in the tumoral process. It is composed by tumor cells, immune cells, fibroblasts, mesenchymal cells and macrophages. This thesis focuses on the involvement of tumor associated macrophages in tumor growth, angiogenesis and immune response evasion. All these features have been associated with poor prognosis in cancer. This study provides knowledge about the interactions that take place between laryngeal tumor cell and tumor associated macrophages, describing some of the immunobiological mechanisms that occur in laryngeal cancer and that provide a pro-tumoral microenvironment. In the introduction we review and update the anatomy and epidemiological features and provide an overview of some of the microenvirontmental mechanisms involved in the carcinogenesis, focusing on tumor associated macrophages. We have carried out experimental models to study the immunosuppression in head and neck squamous cell carcinoma and the intercellular mechanisms that potentially mediate this process in laryngeal cancer. The main hypothesis of this study is that exosomes are involved in the pathophysiology of laryngeal cancer modulating the communication between macrophages and tumor cells. We have carried out in vitro experiments to determine which effects in the tumor cell are due to the presence of macrophages and which of them would be mediated by exosomes. Additionally, we have evaluated signaling pathways involved in that process. Throughout this experimental work we have concluded that macrophages induce an increased migration in laryngeal tumor cells through exosomes. Reciprocally, the tumor cell induces a pro-tumoral phenotype to macrophages, in part, also through exosomes. Communication mediated by exosome between tumor cell and macrophages alters the expression of PD-1 / PD-L1 proteins in macrophage and tumor cell respectively. We hypothesize that this induction would be mediated by the nuclear signaling pathway STAT3, which would be activated by exosomes derived from macrophages. In conclusion, this data suggest that exosomes may be a potential target for future monitoring and tailoring treatments of laryngeal cancer.