Proteínas “moonlighting”: identificación y relación con la infección por microorganismos patógenos y clínica humana

Abstract

Moonlighting (multitasking, multifunctional) es la capacidad de algunas proteínas de ejecutar dos o más funciones bioquímicas. Normalmente, las proteínas moonlighting son descubiertas por "serendipia". La multifuncionalidad de las proteínas adquiere una mayor importancia a partir de los recientes descubrimientos acerca del proteoma humano (y de animales modelo como el ratón). El mecanismo de “splicing” no da lugar a un gran número de proteínas como se pensaba hasta ahora, sinó que los genes humanos mayoritariamente expresan la denominada isoforma principal, a nivel de proteína. Por ello el moonlighting puede contribuir, o ser la clave, a la complejidad de la célula. Por esta razón, sería de utilidad que la bioinformática pudiera predecir la multifuncionalidad, especialmente debido a la gran cantidad de nuevas secuencias provenientes de los proyectos genómicos. Durante el presente trabajo se han analizado y descrito diferentes aproximaciones que utilizan secuencias, estructuras, interactómica, algoritmos bioinformáticos e información contenida en las bases de datos como UniProt, OMIM, etc, para tratar de contribuir a la identificación de las proteínas multifuncionales. Un primer objetivo de este trabajo ha sido la actualización de la base de datos de proteínas moonlighting, MultitaskProtDB-II (http://wallace.uab.es/multitaskII), que ha servido como banco de trabajo para todos los análisis realizados. Por ejemplo, hemos intentado mapar los dominios funcionales de cada función dentro de la estructura de algunas proteínas importantes de nuestra base de datos. Esto ha permitido, en un cierto número de casos, identificar los dominios relacionados con una o más enfermedades humanas basadas en la proteína multifuncional analizada. De MultitaskProtDB-II, se ha encontrado que un porcentaje significativo de proteínas moonlighting (78%) están relacionadas con enfermedades humanas y que un 48% de ellas son dianas para fármacos actuales. Además, un 25% de proteínas moonlighting de la base de datos actualizada están implicadas en la virulencia de microorganismos patógenos, y hemos propuesto una explicación basada en el hecho de que las proteínas moonlighting, al ser evolutivamente muy conservadas, el huésped evitaría desarrollar una respuesta inmune que podría desencadenar una enfermedad autoinmune. Esto tiene gran importancia en la selección de proteínas candidatas a ser inmunogénicas protectivas en estudios de vacunología reversa. Desde el punto de vista de la evolución de las proteínas moonlighting y a partir del análisis de identificadores GO y de la ortología de interactomas, se sugiere que la segunda función estaría conservada filogenéticamente y que habría muchas más proteínas multifuncionales de lo que se pensaba anteriormente. Finalmente se ha analizado la posible relación evolutiva entre la multifuncionalidad y el desplazamiento de gen no ortólogo.

Moonlighting (multitasking, multifunctional) is the ability of some proteins to perform two or more biochemical functions. Normally, moonlighting proteins are discovered by "serendipity". The multifunctionality of proteins acquires greater importance from recent discoveries about the human proteome (and animal models such as mice). The splicing mechanism does not give rise to a large number of proteins as was thought until now, but human genes mainly express the so-called main isoform, at the protein level. Therefore, moonlighting can contribute, or be the key, to the complexity of the cell. For this reason, it would be useful to predict multifunctionality from a bioinformatics point of view, especially due to the large number of new sequences coming from the genomic projects. During this work we have analyzed and described different approaches that use sequences, structures, interactomics, bioinformatic algorithms and the information contained in databases such as UniProt, OMIM, etc., to try to contribute to the identification of multifunctional proteins. A first objective of this work was to update the moonlighting protein database, MultitaskProtDB-II (http://wallace.uab.es/multitaskII), which has been used as a work platform for all the analyses. For example, we mapped the functional domains of each function within the structure of the protein and this allowed, in a certain number of cases, the identification of the domains related to one or more human diseases caused by this multifunctional protein. From MultitaskProtDB-II, it has been found that a significant percentage of moonlighting proteins (78%) are related to human diseases and that 48% of them are targets for current drugs. In addition, 25% of moonlighting proteins from the updated database are involved in the virulence of pathogenic microorganisms, and we have proposed an explanation based on the fact that the moonlighting proteins, being evolutionarily very conserved, the host would avoid developing a response immune that could trigger an autoimmune disease. This is of great importance in the selection of candidate proteins in order to be immunogenic and protective in reverse vaccinology studies. From the point of view of the evolution of moonlighting proteins and from the analysis of GO identifiers and the orthology of interactomes, it has been suggested that the second function would be phylogenetically conserved and that there would be many more multifunctional proteins than previously thought. Finally, the possible evolutionary relationship between multifunctionality and non-orthologous gene displacement has been analysed.