Study of longitudinal neurodegeneration biomarkers to support the early diagnosis of Alzheimer’s disease

Abstract

Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive and neurodegenerative disorder characterized by pathological brain changes starting several years before clinical symptoms appear. Earlier and accurate identification of those brain structures changes can help to improve diagnosis and monitoring, allowing that future treatments target the disease in its earliest stages, before irreversible brain damage or mental decline takes place. The brain of AD subjects shrinks significantly as the disease progress. Furthermore, ageing is the major risk factor for sporadic AD, older brains being more susceptible than young or middle-aged ones. However, seemingly healthy elderly brains lose matter in regions related to AD. Likewise, similar changes can also be found in subjects having mild cognitive impairment (MCI), which is a symptomatic pre-dementia phase of AD. This work proposes two methods based on statistical learning methods, which are focused on characterising the ageing-related changes in brain structures of healthy elderly controls (HC), MCI and AD subjects, and addressing the estimation of the current diagnosis (ECD) of HC, MCI and AD, as well as the prediction of future diagnosis (PFD) of these groups mainly focused on the early diagnosis of conversion from MCI to AD. Data correspond to longitudinal neurodegeneration measurements from Magnetic Resonance Imaging (MRI) images. These biomarkers were obtained from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) and the Open Access Series of Imaging Studies (OASIS). ADNI data includes MRI biomarkers available at a 5-year follow up on HC, MCI and AD subjects, while OASIS data only includes biomarkers measured at baseline on HC and AD. In the first method, called M-res, variant (vr) and quasi-variant (qvr) biomarkers were identified on HC subjects by using a Linear Mixed Effects (LME) approach on males and females, separately. Then, we built an ageing-based null model, which would characterise the normal atrophy and growth patterns of vr and qvr biomarkers, as well as the correlation between them. By using the null model on those subjects who had been clinically diagnosed as HC, MCI or AD, normal age-related changes were estimated, and then, their deviation scores (residuals) from the observed MRI-based biomarkers were computed. In contrast to M-res, the second method, called M-raw, is focused on directly analyzing the raw MRI-based biomarkers values stratified by five-year age groups. M-raw includes a differential diagnosis-specific feature selection (FS) method, which is applied before classification. In both methods, the differential diagnosis problem was addressed by building Support Vector Machines (SVM) models to carry out three main experiments—AD vs. HC, MCI vs. HC, and AD vs. MCI. In M-res, the SVM models were trained by using as input the residuals computed for the vr biomarkers plus the age, whereas in M-raw, we used the pool of selected features plus age, gender and years of education. The advancement of early disease prediction was calculated as the average number of years advanced in the PFD of the subjects concerning the last known clinical diagnosis. Finally, the ability of both methods to correctly discriminate AD vs. HC subjects was evaluated and compared by testing them on OASIS subjects observed at baseline. Results confirm accelerated or reduced estimates of decline in all cortical biomarkers with increasing age and a frontotemporal pattern of atrophy in HC subjects, as well as in MCI and AD. Regarding the ECD problem, all SVM models obtained better results than comparable methods in the literature for most classification quality indicators, especially on AD vs. HC. Both methods also improve the PFD given the current clinical tests, both in prediction quality indicators and the amount of time by which the diagnosis is advanced.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno progresivo y neurodegenerativo caracterizado por cambios patológicos en el cerebro que comienzan varios años antes de aparecer los primeros síntomas clínicos. La identificación temprana y precisa de estos cambios ayuda a mejorar el diagnóstico y la monitorización, permitiendo que la enfermedad sea abordada en sus primeras etapas, antes de producirse un deterioro morfológico y mental irreversible. El cerebro de los sujetos con AD se reduce significativamente a medida que avanza la enfermedad, siendo el envejecimiento el principal factor de riesgo para la AD esporádica, donde los cerebros de la gente mayor son más susceptibles que los más jóvenes. Sin embargo, ha sido observado que los cerebros de los adultos mayores y de los sujetos en una fase anterior con deterioro cognitivo leve (MCI) pierden materia en regiones relacionadas con AD. Esta tesis propone dos métodos basados en métodos de aprendizaje estadísticos, que se centran en caracterizar los cambios relacionados con el envejecimiento en estructuras cerebrales de controles sanos de edad avanzada (HC), MCI y AD, y en abordar la estimación del diagnóstico actual (ECD) de estos grupos, así como la predicción de su diagnóstico futuro (PFD), principalmente en el diagnóstico precoz de la conversión de MCI a AD. Los datos utilizados corresponden a biomarcadores de neurodegeneración longitudinal obtenidas de imágenes de Resonancia Magnética (MRI). Estos biomarcadores se obtuvieron a partir de los estudios Alzheimer?s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) y Open Access Series of Imaging Studies (OASIS). Los datos de ADNI incluyeron biomarcadores de MRI disponibles en un seguimiento de 5 años en sujetos HC, MCI y AD, mientras que los datos de OASIS solo incluyeron biomarcadores medidos al inicio del estudio en HC y AD. En el primer método, denominado M-res, los biomarcadores que cambiaron significativamente (vr) y los que cambiaron en una reducida escala (qvr) fueron identificados en sujetos HC utilizando modelos lineales de efectos mixtos (LME). Asimismo, modelos nulos basados en el normal envejecimiento del cerebro fueron construidos para cada género. A través de estos ellos se buscó caracterizar la atrofia normal y los patrones de crecimiento de los biomarcadores vr y qvr, así como la correlación entre ellos. Estos modelos fueron utilizados en los sujetos HC, MCI y AD restantes para inferir los valores normales de los biomarcadores vr y luego calcular sus desviaciones (residuos) respecto a los biomarcadores observados. A diferencia de M-res, el segundo método denominado M-raw, se centra en el análisis de los valores directos de los biomarcadores MRI, estratificados por grupos de edad de cinco años. M-raw incluye un método de selección de características específicas del diagnóstico diferencial aplicado antes de la clasificación. En ambos métodos, se entrenaron máquinas soporte vectorial (SVM) para abordar tres experimentos: AD vs. HC, MCI vs. HC y AD vs. MCI. En M-res, los modelos SVM fueron entrenados a partir de los residuos calculados para los biomarcadores vr más la edad, mientras que en M-raw, se utilizó el grupo de características seleccionadas más la edad, el sexo y los años de educación. El avance de la predicción temprana de la enfermedad fue calculada como el promedio de años avanzados en el PFD con respecto al último diagnóstico clínico conocido. Los resultados confirman una reducción en todos los biomarcadores corticales a medida que la edad avanza, siendo el cambio de algunas regiones más acelerados que otras. Asimismo, se observó un patrón de atrofia frontotemporal en los tres grupos de sujetos. Con respecto al problema ECD, todos los modelos SVM obtuvieron mejor desempeño en la clasificación que los métodos comparables en la literatura, especialmente en AD vs. HC. Ambos métodos también mejoraron la PFD, tanto en los indicadores de calidad de predicción como en el tiempo de avance en el diagnóstico (hasta 1.87 años antes en sujetos de 80-84 años).