Síntesi en fase sòlida de nucleopèptids amb una unió fosfat entre serina i un nucleòsid

Abstract

Los nucleopéptidos son moléculas constituídas por un fragmento peptídico y un fragmento oligonucleótidico, unidos covalentemente por enlaces del tipo éster carboxílico, fosforamidato o fosfato diester, los mismos tipos de unión que se observan en las nucleoproteinas naturales. El presente trabajo ha tenido como principal objetivo el desarrollo y aplicación de un método sintético en fase sólida para obtener nucleopéptidos con uniones fosfato diéster serina-nucleósido.

En la primera parte del trabajo se resumen los resultados obtenidos al aplicar un esquema convergente de síntesis, en el que los dos fragmentos, el péptido y el oligonucleótido, se sintetizan por separado y se unen en una etapa de acoplamiento por formación del enlace fosfato. Mediante esta estrategia se ha sintetizado el nucleopéptido BOC-SER(P5'TCT)-NHCHEX, y se han llevado a cabo diversos intentos en la obtención del compuesto AC-SER(P5'CATCAT)-GLY-ASP-NH2. También se han sintetizado dos análogos con una unión péptido-oligonucleótido de tipo N-acilfosforamidato, que hasta este momento no habían estado descritos.

En una segunda parte del trabajo se ha explorado la posibilidad de obtener nucleopéptidos mediante una esquema de síntesis lineal en fase sólida. Este esquema permite realizar la síntesis del nucleopéptido de forma secuencial sobre una misma resina. Mediante esta estrategia se han sintetizado tres nucleopéptidos, de secuencia PHAC-PHE-VAL-SER(P3'ACT)-GLY-OH, PHAC-SER(P3'CATCAT)-GLY-ASP-OH y PHAC-SER(P5'CATCAT)-GLY-ASP-OH. Estos compuestos constituyen los primeros nucleopéptidos sintetizados mediante un esquema de síntesis lineal en fase sólida. La sencillez y la eficacia del procedimiento permiten pensar que se trata de una alternativa prometedora en la obtención de estructuras más complejas, con las cuales abordar futuras aplicaciones de estos compuestos.