Caracterización del impacto diferencial de la exposición al estrés crónico controlable e incontrolable en ratas adolescentes

Abstract

La exposición a estrés durante la adolescencia ejerce efectos conductuales a largo plazo que pueden estar relacionados con un incremento en el desarrollo de enfermedades mentales. En adultos, la posibilidad de control de las situaciones estresantes se ha estudiado en profundidad e induce un efecto protector frente a las consecuencias negativas del estrés. No obstante, la controlabilidad del estrés en edades tempranas no ha sido apenas estudiada. En el presente trabajo se han investigado los efectos endocrinos y conductuales de la controlabilidad del estrés aplicado en la etapa adolescente. Los sujetos fueron expuestos a estrés repetido (choque eléctrico en las patas) en la adolescencia (aproximadamente del día 33 al 57), durante 8 sesiones. Ratas macho de la cepa Sprague-Dawley, se dividieron en tres grupos experimentales: (i) el grupo control (naive), que se expuso a una caja lanzadera sin recibir choques ni estímulos específicos; (ii) el grupo master (controlable), expuesto a choques eléctricos con la posibilidad de escapar/evitar en una tarea de evitación activa en dos sentidos en una caja lanzadera, y (iii) el grupo yoked (incontrolable), expuesto exactamente a los mismos choques eléctricos que los master, siendo su conducta no contingente con la finalización de los choques. Días o semanas después, los animales se expusieron a distintas situaciones de estrés o pruebas conductuales para valorar el impacto a corto y largo plazo del estrés. En respuesta a la exposición repetida al choque durante la adolescencia, los sujetos yoked mostraron una respuesta hormonal mayor que los master en la última sesión de estrés, indicando que la controlabilidad sobre el estrés es capaz de amortiguar la respuesta del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (ACTH). A juzgar por la ausencia de cambios en el peso de los animales, la ingesta de comida y el tamaño de las adrenales y el timo, la situación de estrés en el periodo adolescente no fue de intensidad elevada, no afectando ni al grupo master ni al yoked. A corto plazo, los sujetos yoked mostraron mayor hipo-actividad en ambientes nuevos, reflejo de una mayor generalización cognitiva del miedo a otros contextos no relacionados con el asociado inicialmente al choque. A largo plazo (a partir del día 70) se observó un efecto ansiolítico de la exposición a estrés controlable, reflejado en una mayor permanencia en los brazos abiertos del laberinto elevado, efecto que no se observó tras el estrés incontrolable. Los animales yoked mostraron una diminución en la conducta social activa, apoyando la existencia de efectos ansiogénicos de larga duración o de una disminución de la motivación social. También se observó, tras la re-exposición al contexto de la caja lanzadera, una memoria remota de miedo condicionado al contexto mayor en los sujetos yoked que los master, a pesar de no observarse diferencias en la memoria reciente. La falta de control sobre el estrés indujo también déficits a largo plazo en la inhibición conductual. Los sujetos yoked adultos mostraron un aumento de la impulsividad motora (5CSRTT), y una mayor preferencia por las recompensas asociadas a time-out más cortos (tarea de gambling), efectos que no se observaron en los sujetos master. Ninguna de las dos situaciones de estrés alteró la impulsividad cognitiva (tolerancia a la demora). Finalmente, la experiencia previa con choques en la adolescencia favoreció las estrategias de afrontamiento activas tras una re-exposición a la tarea de evitación activa en la etapa adulta. Además, se observó un efecto protector en dicha tarea adulta incluso en el grupo yoked adolescente. En general, estos resultados indican que la posibilidad de control mitiga algunos de los efectos negativos del estrés en la adolescencia aunque también pueden observarse ciertos efectos protectores en ausencia de control.

Exposure to stress during adolescence exerts long-term behavioral effects that may be associated to an increase in the development of mental diseases. In adults, the possibility to control stressors has been deeply studied and induces a protective effect in front of the negative consequences of stress. However, the stress controllability effects in early life have not been extensively studied. In the present work the endocrine and behavioral effects of stressor controllability during the adolescent period have been studied. Subjects were exposed to repeated stress (electric foot-shock) in the adolescence (approximately from day 33 to 57) during 8 sessions. Sprague Dawley male rats were divided into three experimental groups: (i) control (naive) group that was exposed to a shuttle-box without any shock or specific stimuli; (ii) master (controllable) group, exposed to foot-shock with the possibility to avoid/escape in a two-way active avoidance task in a shuttle-box, and (iii) yoked (uncontrollable) group, exposed exactly to the same shocks than master group but their behavior was not contingent on the end of shocks. Days or weeks after, the animals were exposed to different stressors or behavioral tests to evaluate the short- and long-term impact of stress. In response to repeated exposure to shocks during adolescence, yoked subjects showed a higher endocrine response than master ones in the last session of stress, indicating that stress controllability is able to buffer the hypothalamic-pituitary-adrenal axis response (ACTH). Considering the lack of changes in body-weight, food intake and adrenal and thymus weight, the adolescent treatment was not a high intensity stressor, not affecting either master or yoked rats. In the short-term, yoked subjects showed a higher hypoactivity in novel environments, which reflects an increase in the cognitive generalization of fear to other contexts not related to the context previously associated with the shocks. In the long-term (from day 70) an anxiolytic effect was observed after exposure to controllable stress, as measured by an increase in the time spent in the open arms in the elevated plus-maze, effect that was not observed after uncontrollable stress. Moreover, yoked animals showed a decrease in active social behavior, supporting the existence of long-term anxiogenic effects or reduced social motivation. Re-exposure to the shuttle-box context increased remote contextual fear memory in yoked subjects compared to master ones, whereas no differences in recent memory were observed. Lack of adolescent stress controllability also induced a long-lasting impairment in behavioral inhibition. Yoked subjects showed in adulthood an increase in motor impulsivity (5CSRTT) and a higher preference for the options associated to shorter time-outs (gambling task). These effects were not observed in master subjects. Any of the two adolescent stress procedures affected cognitive impulsivity (deelay-discounting task). Finally, previous experience with stress controllability during adolescence increased active copying in an active avoidance task in adulthood, a protective effect that was also observed in yoked rats. Overall, our results suggest that stress controllability mitigates part of the negative consequences of adolescent stress although some protective effects may be also observed when stress control is not available.