Compound F: A novel nuclear receptor modulator and its potential application on hematologic malignancies

Abstract

Compound F has been reported to possess important antioxidant, anti-inflammatory, anti- diabetic and anti-cancer effects, among other interesting properties. Although Compound F has been extensively investigated, its underlying mechanism of action has not been elucidated yet. In this thesis we describe a novel modulation of several nuclear receptors carried out by Compound F and other ABCs. Focusing on steroid receptors, we also report a direct interaction between Compound F and the glucocorticoid and androgen receptor. Despite the nature of the modulation has not been fully clarified, we propose that it could explain at least some of Compound F bioactivities. Precisely, amid all these potential applications of Compound F, we have centered in the treatment of hematologic malignancies. We report the deleterious effects of Compound F on different cell models of hematologic malignancies, concentrating on acute myeloid leukemia. Current findings also suggest that Compound F could have additive effects in combination with standard of care drugs. An important drawback for the use of Compound F in health applications is its poor water solubility and its low bioavailability. Here, we have developed an albumin-based nanoparticle formulation that overcomes this problem. Additionally, a primary evaluation of its toxicity and pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration to mice has been performed.

El Compuesto F es conocido por poseer diversos efectos antioxidantes, antinflamatorios, anti- diabetes y anticancerígenos, entre otras propiedades interesantes. Aunque dicho compuesto ha sido ampliamente investigado, su mecanismo de acción aún no ha sido identificado. En la presente tesis describimos una novedosa modulación de varios receptores nucleares llevada a cabo por el compuesto F y otros de su familia. Centrándonos en receptores esteroidales, también reportamos una interacción directa entre el compuesto F y los receptores de glucocorticoides y de andrógenos. A pesar de que la naturaleza de esta modulación no ha sido del todo elucidada, proponemos que dicha modulación podría explicar, por lo menos, algunas de las bioactividades del Compuesto F. Precisamente, entre estas potenciales aplicaciones del compuesto F, nos hemos centrado en el tratamiento de cánceres hematológicos. Así pues, describimos los efectos citotóxicos del Compuesto F en diferentes modelos celulares de cánceres hematológicos, concentrándonos en la leucemia mieloide aguda. Los presentes resultados sugieren también que el Compuesto F podría tener efectos aditivos en combinación con fármacos de primera línea. Un importante inconveniente para el uso del Compuesto F en aplicaciones clínicas es su baja solubilidad en agua y su limitada biodisponibilidad. En este trabajo hemos desarrollado una formulación de nanopartículas basada en albúmina que consigue solventar dicho inconveniente. Adicionalmente, se ha llevado a cabo una evaluación primaria de su toxicidad y perfil farmacocinético tras administración intravenosa y oral.