Estimación del tamaño muestral requerido en el uso de variables de respuesta combinadas: nuevas aportaciones

Abstract

Se define como Variable de Resultado Combinada (VRC), la combinación de dos o más sucesos clínicamente relevantes en un único evento que se utilizará como variable de resultado principal en un ensayo clínico. Los eventos combinados deberían tener la misma importancia para el paciente, tener incidencias parecidas y el efecto de la intervención estudiada debería ser parecido. Una de las ventajas del uso de VRC es la reducción del Tamaño de Muestra Requerido (TMR) para demostrar el efecto de una intervención debido a un incremento de la potencia estadística. Su principal inconveniente es el incremento en cuanto a la complejidad tanto de análisis como de su interpretación. La cuantificación del TMR depende de la incidencia de ocurrencia de cada uno de los eventos combinados, del efecto que la intervención tiene sobre éstos y del grado en que se asocian los eventos entre sí. La forma en que afecta al TMR la probabilidad de ocurrencia y el efecto de la intervención es conocido ampliamente. No obstante, la influencia del grado de asociación entre los eventos que conforman la VRC en el TMR apenas ha sido explorado. En esta Tesis se realiza una aproximación pragmática en la creación de herramientas que objetivamente ayuden a los diferentes profesionales involucrados en el diseño de Ensayos Clínicos Aleatorizados al crear VRC binarias eficientes en cuanto al TMR. Previo al desarrollo de dicha herramienta se realiza un estudio formal tanto de la cuantificación del grado de asociación entre variables binarias como de la forma en que dicha asociación afecta al TMR cuando se define una VRC donde se combinan solamente dos eventos binarios. En una primera parte, se define y caracteriza la asociación entre variables binarias, estudiando en profundidad el concepto de asociación. Se listan diferentes formas de estimar la asociación y se definen diferentes métricas que servirán para compararlas entre ellas. Concluimos que la correlación de Pearson, a pesar de ser un buen estimador del grado de asociación, no es óptimo cuando se usa en el contexto de variables binarias, en comparación con la probabilidad conjunta o el grado relativo de solapamiento, que muestran mejores características. En una segunda parte, se identifican mediante simulación los escenarios en los que el uso de una VRC binaria es preferible al uso de un único Evento Relevante para reducir el TMR. Determinamos en qué sentido y magnitud afectan las variaciones en las incidencias, la magnitud del efecto de la intervención y, especialmente, el grado de asociación entre los distintos eventos. El grado de asociación puede determinar que la unión de dos eventos sea aconsejable o no para reducir el TMR. Finalmente, se desarrolla una herramienta que determina, a partir de un conjunto de eventos binarios, la combinación óptima para conseguir la máxima reducción del TMR. Esta herramienta se ha desarrollado teniendo en cuenta el perfil clínico de los usuarios. Ha sido programada utilizando software libre y es de acceso gratuito a todos los usuarios que lo deseen en https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep.

We define a Composite Endpoint (CE) as the combination of two or more clinically relevant events in a unique event. The CE will be used as a primary endpoint in a clinical trial (CT). The events to combine must comply with characteristics such as similar incidence, similar magnitude of the intervention effect and importance for patients. The main advantage of the use of CE is the potential reduction on the Sample Size Requirement (SSR) resulting in an increase of statistical power (i.e. increase of the net number of patients with one or more events). On other hand, the main disadvantage of the use of CEs is an increase in the complexity of both the statistical analysis and the interpretation of results. The quantification of SSR depends mainly on the incidence and the effect of each of the combined events but also on the grade of association between the combined events. The impact of incidence and the magnitude of the effect of the combined events in the SSR quantification is well-known. However, the impact of the association between events has not been fully assessed. Using a pragmatic approximation, we have created a web application that quantifies the SSR when using a binary CE that is available for professionals designing CT (i.e. clinicians, trialists and biostatistics). As a previous step for the development of the tool, we studied in depth the concept of strength of association between two binary variables. We also studied the impact of the association between two binary events conforming a CE on the SSR. In the first section of this Thesis, we define and characterize the concept of association between binary events. We list different ways of quantifying the association and different metrics which will be used to compare them. We conclude that the Pearson’s correlation is not the best indicator of association between two binary variables. The joint probability (the probability of both events) or the overlap show better characteristics. In the second section, we define, using simulation, the scenarios where the use of a binary CE is better than a single relevant endpoint in terms of SSR reduction. We evaluate the impact of incidence, the impact of the magnitude of the intervention effect and the impact of the magnitude of association between the two binary events on the SSR. We conclude that the magnitude of the association will determine whether a combination of two endpoints in a CE is efficient in terms of SSR reduction. Finally, we develop Bin-CE, a free tool that calculates the SSR of a CE when combining a set of binary events. This tool identifies the combination of events which minimizes the SSR. It has been built under a clinical point-of-view. Bin-CE is accessible on: https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep.