Development and application of analytical techniques for quality control of biologics and sterile pharmaceutical products

Abstract

El control microbiològic és essencial en la indústria farmacèutica ja que es tracta d’un indicador de la seguretat dels productes. Els mètodes microbiològics utilitzats a les companyies farmacèutiques per analitzar l’ambient del procés de fabricació així com els productes finals estan basats en mètodes de cultiu tradicional. La tecnologia d’aquests mètodes manca de precisió comparada amb les tecnologies més modernes de detecció i identificació microbiològica. Cada vegada, els requeriments dels controls microbiològics de productes i processos són més estrictes, el que fa que es necessiten mètodes cada vegada més ràpids i precisos. Dintre d’aquest context s’han desenvolupat els mètodes de microbiologia ràpida (RMM) per a la seva implantació a la industria farmacèutica, avalada per les diferents agències reguladores. Les diferents tecnologies en les quals es basen els RMM es coneixen a l’àmbit acadèmic des de fa dècades, no obstant la seva implantació i validació a les indústries farmacèutiques és relativament recent. La implementació de noves metodologies a l’àmbit farmacèutic està regulada per la normativa de bones practiques de fabricació (BPF), el qual va associat a una adequada validació de les tècniques. Aquesta tesi descriu la implementació de RMM al control microbiològic del procés de fabricació i productes a l’empresa Laboratoris Reig Jofré (RJF). El principal objectiu ha estat dividit en 3 blocs individuals: implementació d’un programa d’identificació microbiana per als aïllats del procés de fabricació i productes; implementació d’un mètode de detecció de microorganismes a l’aire de sales classificades per fabricació asèptica basat en fluorescència induïda per làser i l’ avaluació d’un sistema basat en citometria en fase sòlida per la detecció de microorganismes en productes filtrables. En general, els RMM implementats han contribuit a obtenir resultats de manera més ràpida, el qual permet mitigar el risc de contaminació en el mateix moment que ha sigut detectat. Aquest projecte assenta les bases per futures aplicacions de RMM en el procés de fabricació farmacèutica.

Microbiological testing plays an essential role in the Pharmaceutical Industry as it is an indicator of safety in drug products. The microbiological methods used in the pharmaceutical companies for testing the environment of the manufacturing process as well as the final products are based on traditional culture methods. These methods, although being appropriate for their intended use, rely on century-old technology that lacks accuracy when compared to most up-to-date methodologies for microbial detection and identification. Every time the requirement of microbiological testing of products and processes increases, arising the need of faster and more accurate methods. In this paradigm, rapid microbiological methods (RMM) are developed for their implementation in the pharmaceutical industry encouraged by regulatory agencies. The different technologies in which rapid microbiological methods are based have been known in the academic field for decades, however their implementation and validation in the pharmaceutical industries is relatively recent. Implementation of new methodologies in a pharmaceutical environment ruled under Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines needs proper validation of the techniques involved. This thesis describes the implementation of RMM in the microbial monitoring of the pharmaceutical manufacturing process and products in Reig Jofré Laboratories (RJF). The main objective has been divided into three different blocks: implementation of a microbial identification program for the isolates found in the production process and products; implementation of a laser-induced fluorescence system for the detection of airborne microorganisms in cleanrooms for aseptic processing and evaluation of a solid-phase cytometry system for the detection of microorganisms in filterable products. In general, the RMM implemented have contributed to obtain faster results which allows to mitigate contamination risk at the moment it is detected. This projects lays the ground for further applications of RMM in the pharmaceutical manufacturing process.