Caracterización de la diabetes autoinmune latente del adulto en dos centros hospitalarios de Cataluña

Abstract

La presente tesis doctoral describe la caracterización fenotípica de los pacientes con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) en Cataluña. Para ello, se comparó a estos pacientes con los que presentaban una diabetes tipo 1 clásica diagnosticada en la edad adulta o una diabetes tipo 2, en un total de cuatro estudios transversales diferentes. En el primer estudio, se detectó un fenotipo clínico y metabólico en los pacientes con diabetes LADA intermedio entre los otros dos tipos de diabetes. El uso de insulina en los pacientes con diabetes LADA fue más frecuente que en aquellos con diabetes tipo 2, pero el control glucémico fue peor en el primer grupo. En el segundo estudio, se comparó la secreción de insulina en los mismos tres grupos de diabetes mediante un test estandarizado de estímulo con comida líquida. Diseñamos un protocolo en el que en cada grupo de diabetes se incluían pacientes apareados por tres estratos de tiempo de evolución. La capacidad secretora de la célula beta en los pacientes con diabetes LADA resultó intermedia entre los otros dos grupos; mayor que en la diabetes tipo 1, y menor que en la diabetes tipo 2. En el tercer estudio, se exploró la presencia de placas ateromatosas carotídeas en pacientes con diabetes LADA, todos sin enfermedad cardiovascular previa, y se comparó con pacientes con diabetes tipo 1 clásica y diabetes tipo 2 apareados por edad y sexo. Los pacientes con diabetes tipo 2 presentaban un fenotipo más desfavorable de adiposidad y perfil lipídico que los pacientes con diabetes autoinmune. Encontramos una mayor frecuencia de placas carotídeas en pacientes con diabetes LADA que en la diabetes tipo 1 clásica y en la diabetes tipo 2 (73,2% versus 57,1% y 56,9%, respectivamente). La enfermedad ateromatosa carotídea afectaba además a un mayor número de territorios en los pacientes con diabetes LADA. En el cuarto estudio, se investigó el perfil de inflamación de bajo grado entre los tres tipos de diabetes. El recuento total de leucocitos y las concentraciones del receptor soluble 2 del factor de necrosis tumoral alfa (TNFRsII ) aumentaban gradualmente entre los pacientes con diabetes tipo 1, diabetes LADA y diabetes tipo 2; y la concentración de adiponectina seguía el patrón contrario. También se halló una correlación positiva de la proteína C reactiva ultrasensible, el TNFRsII y el recuento de leucocitos con los marcadores de adiposidad, siendo la correlación inversa de los tres marcadores con la concentración de colesterol HDL. Se elaboró un modelo multivariable de regresión logística en el que los marcadores de inflamación aportaban información adicional al resto de parámetros. Cabe destacar el resultado obtenido para TNFRsII, como predictor de riesgo para diabetes LADA comparado con el riesgo para diabetes tipo 1. Como conclusión, en Cataluña, los pacientes con diabetes LADA, respecto a los pacientes con diabetes tipo 1 clásica y diabetes tipo 2, presentan un fenotipo metabólico y de adiposidad, una secreción de insulina, y un perfil inflamatorio de bajo grado intermedio entre la diabetes tipo 1 clásica diagnosticada en la edad adulta y la diabetes tipo 2. Además, en estos pacientes se encuentra una mayor frecuencia de enfermedad cardiovascular preclínica. Con estos resultados, podemos destacar la heterogeneidad clínica de la diabetes diagnosticada en la edad adulta, y, al menos en nuestro medio, una mayor afectación cardiovascular preclínica en la diabetes LADA. Por este motivo, creemos necesaria su detección precoz mediante marcadores inmunológicos (principalmente anticuerpos anti-decarboxilasa del ácido glutámico 65) en los pacientes diagnosticados de diabetes en la edad adulta.

The present doctoral thesis describes the phenotypic characterization of patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in Catalonia. These patients were compared with those with classic type 1 diabetes diagnosed in adulthood or type 2 diabetes, in a total of four different cross-sectional studies. In the first study, an intermediate clinical and metabolic phenotype was detected in patients with LADA when compared to the other two types of diabetes. The use of insulin in patients with diabetes LADA was more frequent than in those with type 2 diabetes, but glycemic control was worse in the first group. In the second study, residual stimulated insulin secretion was compared in the same three diabetes groups, by means of a standardized mixed meal tolerance test. We designed a protocol that included patients the three types of diabetes in three different categories stratified by diabetes duration. The secretory capacity of the beta cell in patients with LADA was intermediate between the other two groups; that is, higher than in type 1 diabetes, and lower than in type 2 diabetes. In the third study, the presence of carotid atheromatous plaques was explored in patients with LADA, all without previous cardiovascular disease, and compared with patients with classic type 1 diabetes and type 2 diabetes matched by age and sex. Patients with type 2 diabetes had a more unfavorable phenotype of adiposity and lipid profile than patients with autoimmune diabetes. We found a higher frequency of carotid plaques in patients with LADA than in classic type 1 diabetes and type 2 diabetes (73.2% versus 57.1% and 56.9%, respectively). Carotid atheromatous disease also affected a greater number of territories in patients with LADA. In the fourth study, the low-grade inflammation profile among the three types of diabetes was investigated. The total leukocyte count and soluble receptor 2 concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNFRsII) increased gradually among patients with type 1 diabetes, LADA and type 2 diabetes; and the concentration of adiponectin followed the opposite pattern. A positive correlation of the ultrasensitive C reactive protein, TNFRsII and the leukocyte count with the adiposity markers was also found, with the inverse correlation of the three markers with the HDL cholesterol concentration. A multivariate logistic regression model was developed in which the markers of inflammation provided additional information to the rest of the parameters. It is noteworthy that TNFRsII was a risk predictor of LADA among patients with autoimmune diabetes. In conclusion, in Catalonia, patients with LADA, with respect to patients with classic type 1 diabetes and type 2 diabetes, present a metabolic and adiposity phenotype, an insulin secretion, and a low-grade inflammatory profile that are intermediate between classic type 1 diabetes diagnosed in adulthood and type 2 diabetes. Furthermore, in these patients there is a greater frequency of preclinical cardiovascular disease. With these results, we can highlight the clinical heterogeneity of adult-onset diabetes, and, at least in our environment, a greater preclinical cardiovascular affectation in LADA. For this reason, we believe that early detection of immunological markers (mainly anti-decarboxylase antibodies of glutamic acid 65) is necessary in patients diagnosed with diabetes in adulthood.