Evolució de les lesions CIN-2 segons la P16 i el Ki-67

Abstract

Les lesions cervicals intraepitelials estan causades per la infecció persistent del virus del papil·loma humà (VPH) en les variants d’alt risc. Si no es resolen, poden créixer i provocar l’aparició d’un càncer de cèrvix uterí. Les lesions CIN-2 són un grau intermig d’aquestes lesions, amb una capacitat de regressió aproximada del 40% (tot i que en noies joves s’estima un 60%) i amb una capacitat de progressió a CIN-3 (pre-càncer) del 22%. El CIN-3 només té una regressió del 32%. Actualment aquestes lesions CIN-2 i CIN-3 es tracten de la mateixa manera amb cirurgia tot i tenir un comportament diferent, de manera sobretractem pacients que no ho necessitarien perquè podrien eliminar la lesió. La intervenció quirúrgica, anomenada conització, es basa en exèresi del fragment més extern del coll uterí, i en cas de realitzar-se més d’una vegada, està associat a problemes obstètrics posteriors com part preterme. La p16 és una proteïna que regula el cicle cel·lular i es troba augmentada en una infecció per un VPH d’alt risc. El Ki-67 és una proteïna del nucli cel·lular que es troba en totes les cèl·lules en replicació. El nostre treball té l’objectiu de descriure la taxa de regressió de les lesions CIN-2 passats 12 mesos de control i veure la relació amb l’estat de la p16 i Ki-67 al diagnòstic. La nostra hipòtesi és que un augment de l’expressió de la p16 i del Ki-67 indiquen una lesió en replicació activa, que necessita de tractament quirúrgic. Vàrem dissenyar un estudi prospectiu observacional per al seguiment de pacients amb biòpsia de CIN-2. Es van reclutar 96 pacients que complien criteris d’inclusió i van entrar en l’estudi estadístic final. Es varen seguir les pacients amb citologies i colposcòpia cada 4 mesos, per un màxim de 12 mesos, moment en el qual es realitzava una biòpsia de control per a comprovar l’evolució de la lesió. Les pacients podien seguir si ho desitjaven amb el seguiment 12 mesos més, fins a completar 24 mesos dins l’estudi que compartia aquesta cohort sobre el paper de les cèl·lules Natural Killer en l’evolució del CIN-2. La taxa de regressió completa a curació als 12 mesos va ser del 64% (regressió total 26% i parcial 38%), i el 8% van progressar a un CIN-3. Les característiques epidemiològiques de les pacients (edat, hàbit tabàquic, contracepció, edat d’inici de les relacions sexuals, nombre total de parelles i paritat) no tenien diferències significatives. El 100% de les pacients amb p16 negativa van regressar a CIN<2. Totes les pacients que van progressar van ser p16 positives. El 57% de les pacients amb p16 positiva van regressar també. El 100% de les pacients amb Ki-67 negativa va regressar a CIN<2. Totes les pacients que van progressar eren Ki-67 positives, i el 59,3% de les pacients p16 positives també van regressar. Una citologia diagnòstica de H-SIL, la infecció pel VPH i en particular del VPH-16, van estar associades a la no regressió de les pacients. La detecció del VPH negativa estaba associada a la regressió. Els canvis majors de la colposcòpia, les lesions de més del 50% del cèrvix i els patrons irregulars estaven associats a la no regressió. Les nostres dades donen seguretat a un maneig més conservador de les lesions CIN-2 que siguin p16 i Ki-67 negatives, de manera que no sobretractem pacients que es beneficiarien de control amb observació i evitaríem possibles complicacions obstètriques posteriors.

Intraepithelial cervical lesions are caused by persistent infection of a high risk human papilloma (HPV). If they are not resolved, they can grow and cause cervical cancer. CIN-2 lesions are an intermediate degree, with a regression rate of 40% (although in young women is 60%) and with a progression rate of CIN-3 (pre-cancer) of 22%. CIN-3 only has a 32% chance of regression. CIN-2 and CIN-3 are treated with surgery despite having a different behavior, so we overtreat patients who would not need it because they could solve the lesion. The surgical intervention is called conization, and is based on removing the outermost fragment of the cervix. It is associated to later obstetric problems such as preterm delivery when performed more than once. Biological markers are proteins that can be identified in these lesions. P16 is a protein involved in cell cycle regulation and its overexpression appears in high-risk HPV infections. Ki-67 is a nuclear protein found in all replicating cells.

Our work aims to describe the outcome of CIN-2 lesions followed without treatment during 12 months to evaluate regression rates according to p16 and Ki-67 staining status.

Patients with first time histologic diagnosis of CIN-2, older than 18 years old, with satisfactory colposcopy, agreed to follow-up every 4 months for at least 2 years, were prospectively recruited. Previous abnormal cytology and high-risk HPV were reported at baseline. p16 and Ki-67 expression were analyzed on CIN-2 biopsies. Regression was defined as CIN1 biopsy or two consecutive negative cytology, persistence as CIN2 biopsy and progression as histologic diagnosis of CIN3. All patients with CIN3 biopsy were treated with cone excision.

The rate of spontaneous regression at 12 months was 65.7%, while 7.8% progressed and 26.5% had a persistent disease. Regression was observed in all p16 negative cases and 56.8% of the p16 positive. All Ki-67 negative cases and 59.3% of the Ki-67 positive cases regressed. HSIL previous cytology, HPV-16 and HPV-18 infection were statistically associated to non-regression compared to regression while HPV-negative was associated to regression. Big lesions (more than 50% of the cervix surface), irregular pattern and major colposcòpic changes were related to non regression.

Conclusion The high regression rate of CIN-2 supports clinical observation in selected patients. Our data support that CIN-2 patients with negative p16 and Ki-67 are safe to follow conservative management. It also suggests that HPV-negative and non-HSIL patients should follow less strict follow up. Biomarkers predicting CIN2 regression seem to have a great clinical value and could reduce unnecessary cone excisions and associated complications.