Glioblastoma tras radioterapia: estudio de la supervivencia y del patrón de recaída en relación con la localización de la lesión respecto a la zona subventricular y la dosis de radiación recibida en dicha area

Abstract

Antecedentes: El glioblastoma (GB) es el tumor primario más frecuente y agresivo del sistema nervioso central en adultos, asociándose a un promedio de supervivencia muy bajo de 15 meses. Varios estudios preclínicos y retrospectivos han descrito una relación entre los tumores que contactan la ZSV y una mayor agresividad, con menores tasas de supervivencia. Adicionalmente, algunos estudios retrospectivos han evaluado el efecto sobre la supervivencia de las altas dosis de radiación sobre la ZSV. El objetivo de este trabajo es identificar los factores pronósticos de supervivencia y de los patrones de recaída relacionados con la ZSV en pacientes con GB. Método: Se identificaron ciento treinta y tres pacientes diagnosticados de GB sometidos a una cirugía seguida de quimio-radioterapia basada en temozolomida. Ciento nueve pacientes (82%) recibieron un esquema de radioterapia normofraccionada hasta 54-60 Gy y veinticuatro (18%) recibieron un esquema hipofraccionado de 40,05 Gy (2,67 Gy / fr). Las lesiones se clasificaron según su relación anatómica con la ZSV empleando una clasificación dicotómica (contacto vs no contacto con la ZSV) y añadiendo información sobre el contacto de la lesión con el cortex al emplear la clasificación de Lim. Las ZSV ipsilateral (ZSV_IL), contralateral (ZSV_CL) y bilateral (ZSV_BL) fueron diseñadas retrospectivamente y se generaron histogramas dosis-volumen. Se extrajeron las dosis medias, medianas y el porcentaje de volumen que recibió 10, 20, 30, 40, 50 y 60 Gy para cada uno de los tres volúmenes de ZSV. Resultados: Para la cohorte completa, la mediana de seguimiento, la SLP y la SG fueron 18,6 (IC 95%: 15,9 – 21,2) meses; 7,5 meses (IC 95%: 6,7 – 8,3) y 13,9 (IC 95%: 10,9 – 16,9), respectivamente. Para la cohorte de pacientes tratados con el esquema estándar de 60 Gy, la mediana de seguimiento, la SLP y la SG fueron 20,9 (IC 95%: 17,8 – 24,1) meses; 8 (IC 95%: 7,2 – 8,8) meses y 17,1 (IC 95%: 13,6 – 20,6) meses, respectivamente. Sesenta y ocho pacientes (51,13%) presentaban lesiones con contacto anatómico con la ZSV. Tras aplicar la clasificación de Lim, se registraron las siguientes tasas: SVZ + / Cortex + (21,81%); SVZ + / Cortex- (29,32%); SVZ - / Cortex + (33,08%) y SVZ - / Cortex- (15,79%). En el análisis univariante, el contacto inicial con la ZSV resultó asociarse a una disminución de la SLP (6,1 vs 8,7 meses; p = 0,006) y de la SG (10,6 vs 17,9 meses; p = 0,037), permaneciendo estadísticamente significativo en el análisis multivariante para la SLP con ambos sistemas de clasificación. El contacto con la ZSV se relacionó con una mayor proporción de progresiones clínicas agresivas (30,9% vs 11,3%, p = 0,007) y mayor porcentaje de recaídas contralaterales (23,4% vs 9,1%, p = 0,048). En la cohorte normofaccionada, los pacientes que recibieron una dosis media > 55 Gy y / o una dosis mediana > 60 Gy en la ZSV_IL presentaron una disminución en la SG. No se detectó ninguna otra asociación estadísticamente significativa entre la dosimetría en la ZSV y la supervivencia. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que el contacto de la lesión de GB con la ZSV podría ser un factor pronóstico independiente para una peor SLP y que se asociaría con una reducción estadísticamente significativa de la SG y con recaídas más agresivas y contralaterales. Además, las altas dosis de radiación en la ZSV_IL podrían estar relacionadas con una disminución de la SG en pacientes tratados con 60 Gy.

Background: Glioblastoma (GB) is the most frequent and aggressive primary tumor of the central nervous system in adults, and it is associated with a very poor survival average of 15 months. Several preclinical and retrospective data have described a relationship between tumors contacting the SVZ and greater aggressiveness with decreased survival rates. In addition to this, some retrospective studies have assesed the effect on survival of high radiation doses in SVZ. We aimed to identify SVZ related prognostic factors of survival and patterns of recurrence among patients with glioblastoma Method: A hundred and thirty-three patients with primary diagnosed GB. All patients received surgical resection followed by temozolomide-based chemoradiation. A hundred and nine patients (82%) received a nomo-fractionated radiotherapy scheme to 54-60 Gy and twenty-four (18%) received a hipo-fractionated scheme to 40,05 Gy (2,67 Gy/fr). Lesions were classified regarding their anatomical relation with SVZ using both a dichotomic classification (contacting vs not contacting the SZV) and adding information about the anatomical relation with the cortex using Lim’s classifications. Ipsilateral (IL_SVZ), contralateral (CL_SVZ) and bilateral (BL_SVZ) SVZs were retrospectively segmented and radiation dose-volume histograms were generated. Mean and median doses and data of the percentage of volume that received 10, 20, 30, 40, 50 and 60 Gy received in each of the three volumes of SVZ were extracted. Results: For the entire cohort, median follow-up, PFS and OS were 18.6 (95%CI 15.921.2) months, 7.5 (95%CI 6.7 - 8.3) months and 13.9 (95%CI 10.9 - 16.9) months respectively. For the cohort of patient treated with standard scheme to 60 Gy, median follow-up, PFS and OS were 20.9 (IC95% 17.8 - 24.1) months, 8 (95% CI 7.2 - 8.8) months and 17.1 (95% CI 13.6-20.6) months, respectively. Sixty-eigh patients (51,13%) presented with anatomical contact with SVZ. Regarding Lim’s classification, the following rates were registered: SVZ+/Cortex+ (21,81%); SVZ +/Cortex- (29,32%); SVZ -/Cortex+ (33,08%) and SVZ -/Cortex- (15,79%). On univariate analysis, initial contact to SVZ was a poor prognostic factor for PFS (6.1 vs 8.7 months; p=0,006) and OS (10.6 vs 17.9 months; p=0,037), remaining statistically significant in multivariate analyses for PFS with both classification systems. Contact with SVZ was related also with higher proportion of aggressive clinical progressions (30.9% vs 11.3%; p = 0.007) and higher percentage of contralateral relapse pattern (23.4% vs 9.1%; p = 0.048). In the normo-fractionated cohort, patients receiving an IL_SVZ Mean dose > 55 Gy and / or Median dose > 60 Gy presented a decrease in overall survival. No other statistical significant relation was detected between SVZ dosimetry and survival. Conclusions: Our results suggest that contact to SVZ might be an independent poor prognostic factor for PFS and that it is associated with reduced OS and more aggressive and contralateral relapses. As well, high radiation doses to IL_SVZ could be related with a decreased OS in patients treated to 60 Gy.