Farmacología humana de la salvinorina A: estudio del mecanismo de acción central mediante bloqueo farmacológico de los efectos

Abstract

Los datos disponibles en la actualidad indican que los efectos psicoactivos de la salvinorina A, el principio activo de la planta Salvia divinorum, se deberían al efecto agonista ejercido por este compuesto sobre el receptor kappa opioide. Sin embargo, hasta la fecha no se había atribuido a la neurotransmisión opioide ningún papel relevante en la regulación de la percepción. Las intensas modificaciones sensoriales referidas por los usuarios de la Salvia divinorum y las observadas en el laboratorio tras administración de salvinorina A se encuentran muy alejadas de las meras alteraciones somático-disfóricas inducidas por otros agonistas kappa. Por el contrario, los efectos de la salvinorina A se asemejarían en gran medida a los inducidos por los alucinógenos clásicos. Sin embargo, estos últimos actúan a través de un mecanismo neuroquímico totalmente distinto. Sustancias como la psilocibina, la LSD o la dimetiltriptamina no interactúan con el sistema opioide si no que presentan actividad agonista sobre el receptor 2A de la serotonina. Los dos estudios experimentales que se presentan en esta memoria se diseñaron con el fin de esclarecer esta paradoja. En el primero se procedió a evaluar de forma exhaustiva el perfil de efectos subjetivos inducido por la salvinorina A, haciendo especial hincapié en las similitudes y diferencias con el de los alucinógenos serotoninérgicos. También se evaluaron los efectos de la salvinorina A sobre la interocepción, un aspecto poco estudiado hasta el momento, y que revela claves importantes sobre los cambios en la percepción mediados por la activación de los receptores kappa opioides. En el segundo estudio, mediante la utilización de dos antagonistas selectivos, se investigó la participación del receptor kappa opioide y del receptor 2A de la serotonina en la farmacología general de la salvinorina A. También se evaluó los efectos endocrinos y autonómicos de la salvinorina A, así como su farmacocinética. Los dos estudios de interacción farmacológica realizados demuestran la participación de la neurotransmisión opioidérgica, en lugar de serotoninérgica, en los efectos de la salvinorina A en los seres humanos. Estos resultados son consistentes con acciones agonistas de la salvinorina A en los receptores kappa opioides.

Currently available data indicate that the psychoactive effects of salvinorin A, the active ingredient of the plant Salvia divinorum, are due to the agonist effect exerted by this compound on the kappa opioid receptor. However, to date, no relevant role in the regulation of perception has been attributed to opioid neurotransmission. The intense sensory modifications referred by the users of Salvia divinorum and those observed in the laboratory after administration of salvinorin A are far from the mere somaticdysphoric alterations induced by other kappa agonists. On the contrary, the effects of salvinorin A would closely resemble those induced by classical hallucinogens. However, the latter act through a totally different neurochemical mechanism. Substances such as psilocybin, LSD or dimethyltryptamine do not interact with the opioid system but have agonist activity on the serotonin 2A receptor. The two experimental studies presented in this thesis were designed to clarify this paradox. In the first one, the profile of subjective effects induced by salvinorin A was thoroughly evaluated, with special emphasis on the similarities and differences with that of the serotonergic hallucinogens. The effects of salvinorin A on interoception have also been evaluated, an aspect that has been little studied so far and that reveals important clues about the changes in perception mediated by the activation of kappa opioid receptors. In the second study, through the use of two selective antagonists, the participation of the kappa opioid receptor and serotonin 2A receptor in the general pharmacology of salvinorin A was investigated. In the second study we also analyzed its endocrine and autonomic effects, as well as its pharmacokinetics. The two pharmacological interaction studies carried out demonstrate the participation of opioidergic neurotransmission, instead of serotonergic, in the effects of salvinorin A in humans. These results are consistent with salvinorin A agonist actions in the kappa opioid receptors.