Hallmarks of Dermal Fibroblast Aging

Abstract

Aging is accompanied by cellular, extracellular and systemic changes that impair tissue function. Stromal alterations, such as degeneration of the extracellular matrix, are thought to contribute to organ deterioration in the elderly, yet little is known whether this is caused by changes in fibroblasts, the main cellular component of stroma. Using population- and single-cell whole transcriptomics, as well as long-term lineage tracing, we studied if and how murine dermal fibroblasts are altered during physiological aging. Old dermal fibroblasts not only reduce the expression of genes involved in the formation of the extracellular matrix but, intriguingly, also gain adipogenic traits. Many of these age-related alterations are influenced by systemic changes in metabolism: long-term caloric restriction prevents them in old fibroblasts in a reversible manner, whereas a high-fat diet potentiates them in young fibroblasts. Single-cell RNA sequencing detects two fibroblast subtypes in adult dermis: one characterized by expression of collagens, and the other characterized by expression of genes involved in processes of oxidation-reduction and immune regulation. We show that the identity of these two populations becomes blurred with age, and that gene expression of old fibroblasts is noisy. Our results therefore highlight that identity-noise and the acquisition of adipogenic traits are mechanisms that accompany fibroblast aging, which is sensitive to changes in systemic metabolism.

El envejecimiento se acompaña de cambios celulares, extracelulares y sistémicos que afectan a la función de los órganos. Se cree que las alteraciones estromales, como la degeneración de la matriz extracelular, contribuyen al deterioro de los tejidos de las personas mayores, pero aún se desconoce si se debe a cambios en los fibroblastos, el principal componente celular del estroma. Mediante análisis de transcriptómica clásica de población celular y los más avanzados de transcriptómica de células individuales, así como el seguimiento mediante marcaje del linaje a largo plazo, estudiamos la forma en la que los fibroblastos dérmicos de ratón se alteran durante el envejecimiento fisiológico. Los fibroblastos dérmicos envejecidos no solo reducen la expresión de los genes implicados en la formación de la matriz extracelular, sino que curiosamente, también adquieren rasgos adipogénicos. Muchas de estas alteraciones relacionadas con la edad están influenciadas por cambios sistémicos en el metabolismo: la restricción calórica a largo plazo reduce estos cambios en los fibroblastos viejos de manera reversible, mientras que una dieta alta en grasas los potencia en los fibroblastos jóvenes. La secuenciación de RNA a nivel de células individuales detectó dos subtipos de fibroblastos en la dermis adulta; uno se caracteriza por la expresión de colágenos; el otro se caracteriza por la expresión de genes implicados en procesos de oxidación y en la regulación inmune. Demostramos que la identidad de estas dos poblaciones se vuelve difusa con la edad y que la expresión génica de los fibroblastos viejos es más variable. Por lo tanto, en nuestros resultados destacan la perdida de la fidelidad en la identidad celular y la adquisición de rasgos adipogénicos como los mecanismos que acompañan al envejecimiento de los fibroblastos, siendo éste sensible a los cambios en el metabolismo sistémico.