Development and characterization of a new hydrogel for endoscopic resection. Efficacy as a drug-delivery platform for local therapy in colorectal cancer and experimental colitis animal models

Abstract

L'endoscòpia és un procediment mínimament invasiu que permet diagnosticar condicions dins del tracte gastrointestinal, respiratori o urinari, mitjançant un endoscopi que s'insereix a través d'un orifici corporal. Els avenços en la medicina endoscòpica han conduït al desenvolupament d'una endoscòpia terapèutica que permet als metges tractar nombroses condicions mitjançant tècniques endoscòpiques com l'eliminació de pòlips i tumors primerencs. La resecció endoscòpica de lesions grans condueix a defectes extensius de la mucosa i exposició submucosa, amb un risc substancial de complicacions (hemorràgia, estenosi i perforació), ja que els nostres enfocaments mecànics i tèrmics actuals són ineficaços en el tancament i resolució de les lesions produïdes per la resecció endoscòpica. D'altra banda, hi ha una creixent demanda de procediments endoscòpics secundaris als programes de detecció colorectal, a causa de la incidència creixent de càncer colorectal (CCR) i malaltia inflamatòria intestinal (MII) i no hi ha solució per a l'administració sostinguda de teràpies bioactives per al tractament local de lesions inflamatòries o tumorals. Per resoldre aquestes necessitats de l’endoscòpia terapèutica hem desenvolupat un nou hidrogel, Covergel, que s'aplica directament a través de l'endoscopi sobre les lesions de la mucosa després dels procediments endoscòpics terapèutics. Covergel ha demostrat sòlides propietats curatives en models preclínics. Covergel és biocompatible, biodegradable i bioactiu; té una viscositat i capacitat d'adhesió apropiades, es pot aplicar fàcilment a través de l'endoscopi i promou la reepitelització fisiològica. Aquesta composició s'ha desenvolupat buscant les substàncies i les seves proporcions que millorarien la viscositat, l'adherència i la resistència a la degradació bacteriana. La solució optimitzada resultant presenta la interessant propietat de convertir-se en un gel a l'entrar en contacte amb les mucoses, el que s'aconsegueix mitjançant un augment de la seva viscositat inherent amb la temperatura. En la seva forma de gel, el hidrogel pot romandre adherit a la mucosa durant un llarg període de temps (almenys 36 h), actuant així com un escut per evitar lesions tèrmiques després de EMR o ESD. Hem obtingut resultats positius en estudis de prova de concepte de lesions induïdes per dany tèrmic derivat de EMR en rates i porcs que mostren una eficàcia estadísticament significativa en la curació de la mucosa del nou hidrogel. A mes a mes, també hem testat la capacitat d'administració sostinguda de fàrmacs del nostre hidrogel, actuant com una plataforma alliberadora de fàrmacs per administrar molècules petites i anticossos monoclonals per tractar localment les lesions de la mucosa en CRC o IBD. Els resultats obtinguts han sigut prometedors ja que, no nomes hem demostrat que la aplicació d’una plataforma alliberadora de fàrmacs a traves de l’endoscopi es possible, sinó que a mes a mes es efectiva en la resolució de les malalties en els models animals testats. Aquest estudi suposa la creació d’una nou hidrogel per a millorar l’endoscòpia terapèutica i dotar-la de noves eines per a incrementar els casos en el que es possible fer servir endoscòpia evitant així altres procediments terapèutics mes invasius.

Endoscopy is a minimally invasive procedure that allows diagnosing conditions inside the gastrointestinal, respiratory or urinary tract, by means of an endoscope which is inserted through a body passageway. Advances in endoscopic medicine have led to the development of therapeutic endoscopy that enables physicians to treat numerous conditions using endoscopic techniques such as the removal of polyps and early tumors. Endoscopic resection of large lesions leads to extensive mucosal defects and submucosal exposure, with a substantial risk of complications (haemorrhage, stenosis and perforation), as our current mechanical and thermal approaches are ineffective in the closure and resolution of injuries produced by endoscopic resection. On the other hand, there is a growing demand for endoscopic procedures secondary to colorectal detection programs, due to the increasing incidence of colorectal cancer (CCR) and intestinal inflammatory disease (IBD). Moreover, there is no solution for sustained administration of bioactive therapies for the local treatment of inflammatory or tumoral lesions. To solve these needs of therapeutic endoscopy we have developed a new hydrogel, Covergel, which is applied directly through the endoscope on mucous lesions after endoscopic therapeutic procedures. Covergel has demonstrated solid healing properties in preclinical models. Covergel is biocompatible, biodegradable and bioactive; it has an appropriate viscosity and adhesion capacity, it can be easily applied through the endoscope and promotes physiological re-epithelialization. This composition has been developed looking for the substances and their proportions that would improve viscosity, adherence and resistance to bacterial degradation. The resulting optimized solution presents the interesting property of becoming a gel when it comes into contact with the mucous membranes, which is achieved by increasing its viscosity with temperature. In its gel form, the hydrogel can remain attached to the mucosa for a long period of time (at least 36 hours), acting as well as a shield to avoid thermal injuries after EMR or ESD. We have obtained positive results in studies of evidence of lesions induced by thermal damage derived from EMR in rats and pigs that show a statistically significant efficacy in the cure of the mucosa of the new hydrogel. In addition, we have also tested the ability of sustained drug administration of our hydrogel, acting as a drug-delivery platform to administer small molecules and monoclonal antibodies to locally treat mucous injuries in CRC or IBD. The results obtained have been promising since, not only have we shown that the application of a drug-delivery platform through the endoscope is possible but is also effective in the resolution of diseases in animal models tested. This study involves the creation of a new hydrogel to improve therapeutic endoscopy and provide it with new tools to increase the cases in which it is possible to use endoscopy thus avoiding other more invasive therapeutic procedures.