Alteraciones cerebrales en la depresión mayor como factores predictores del curso de la enfermedad: hallazgos transversales y longitudinales en la sustancia blanca de pacientes con un primer episodio depresivo

Abstract

El trastorno depresivo mayor (TDM) presenta un curso muy heterogéneo y que conlleva un importante sufrimiento y pérdida de funcionalidad a aquellos que lo sufren. El objetivo principal de esta tesis es la identificación de estructuras cerebrales que puedan estar alteradas en primeros episodios depresivos (PED) para su caracterización como marcadores del trastorno y de aquellas estructuras que predecirán y/o mostrarán alteraciones con la aparición de recurrencias. Para ello se ha estudiado la habénula mediante técnicas de neuroimagen estructural, desde un enfoque transversal con el objetivo de encontrar diferencias entre los pacientes en diferentes estadios de la depresión y los controles sanos. Posteriormente se ha realizado un estudio longitudinal mediante morfometría basada en vóxel (VBM) de los pacientes PED para identificar qué estructuras se alteran de forma temprana en la depresión y si se relacionan con la aparición de recurrencias. El primer artículo cuenta con una muestra de 95 pacientes en diferentes estadios de la depresión i.e., PED, pacientes recurrentes en estado de remisión y pacientes con depresión crónica refractaria. Los resultados muestran que la sustancia blanca (SB) de la habénula es significativamente mayor en mujeres con un primer episodio depresivo en comparación con las que sufren depresión crónica y las pacientes control. Entre las mujeres se observa que mayores volúmenes de SB habenular correlacionan con una mayor edad de debut y una menor duración de la enfermedad, aunque este resultado no pudo confirmarse en el análisis por grupos. El segundo artículo cuenta con una muestra de 33 PED y 33 controles sanos a los que se ha seguido durante dos años. Los PED presentan a nivel basal menores volúmenes de SB en el giro frontal superior derecho y la corona radiada anterior que los controles sanos, aunque estas diferencias se desvanecen a lo largo del seguimiento. Los PED que presentan recurrencias (n=15), tienen volúmenes mayores de SB en áreas que corresponderían a la corona radiada posterior izquierda y la radiación talámica posterior derecha al finalizar el seguimiento en comparación con los PED que no presentan recurrencias. No se han encontrado diferencias en sustancia gris en ningún momento del seguimiento. En conclusión, el primer estudio sugiere que la SB de la habénula se ve alterada en los primeros estadios de la depresión mayor y avoca por una más temprana implicación de la sustancia blanca, frente a la sustancia gris. La SB habenular podría traducir esos cambios neuroplásticos que se dan durante la remisión temprana. El segundo estudio apoya la presencia de alteraciones en la SB cerebral de las regiones prefrontales en las primeras fases de la depresión. La desaparición de dichas alteraciones sugiere que son un marcador de estado y que, por tanto, pueden remitir tras una intervención temprana. Los incrementos de SB de regiones más posteriores en pacientes PED recurrentes podrían traducir un efecto compensatorio propio del cerebro y más específico de la sustancia blanca para hacer frente a la enfermedad en las fases más tempranas.

Major depressive disorder (MDD) is characterized by a very heterogeneous course and by a significant suffering and loss of functionality for people who develop it. The main objective of this thesis is to identify those brain structures that could be altered in first depressive episodes (FED) for their characterization as markers of the disorder and those structures that will predict or will show alterations while recurrences appear. To do this, the habenula was studied from a structural transversal neuroimaging approach to find potential differences between patients at different stages of depression and healthy controls. Subsequently, a longitudinal study of FED patients using voxel-based morphometry (VBM) has been carried out to identify which structures could be are altered in early stages of MDD and to identify if they are related to the appearance of recurrences. The first article included 95 patients in different stages of depression i.e., FED, remitted-recurrent and chronic refractory depression patients and healthy controls (HC). The results showed that habenula white matter volume (WMV) was significantly higher in women-FED compared to those who suffered from chronic depression and with healthy control patients. Among the women, it is observed that greater habenular WMV correlate with elderly onset and shorter duration of the disease, although this result could not be confirmed in the analysis by groups. The second article has a sample of 33 FED and 33 HC that have been followed for two years. FED patients present lower WMV in the superior right frontal gyrus and in the anterior corona radiata than the healthy controls at baseline, although these differences seem to vanish during the follow-up. Longitudinal analysis showed that FED patients who suffered recurrences (n = 15) have enlarged WMV in left posterior corona radiata and right posterior thalamic radiation at the end of the follow-up. By contrasts, no differences in gray matter volume were observed between groups either at baseline nor at follow-up. In conclusion, the first study suggests that habenula’s WMV is altered in the first stages of major depression and stands up for a putative preferential contribution of white matter over grey matter changes within this structure associated with early stages of MDD, particularly in women. Habenular WMV could translate those neuroplastic changes that occur during early remission. The second study supports the presence of prefrontal WM alterations in the early stages of depression. The disappearance of these alterations suggests that they are a state marker therefore, they may remit after an early intervention. WMV increases in posterior regions in recurrent FED patients could translate a compensatory effect of the brain, more specific for the white matter, to cope with the disease in the earliest phases.