Estudi del mecanisme d’inhibició de la via Wnt en rabdomiosarcoma: el paper oncogènic de Dickkopf-1

Abstract

El rabdomiosarcoma (RMS) és el sarcoma de teixits tous més comú en nens i adolescents, representant aproximadament un 5% dels càncers pediàtrics. Histològicament, el RMS es classifica en dos subtipus principals, l’alveolar (RMSa) i l’embrionari (RMSe), els quals difereixen en presentació clínica, resposta a tractament i pronòstic. El RMSa presenta pitjor pronòstic i es caracteritza per la presència de translocacions específiques, mentre que el RMSe no presenta translocacions característiques i té un millor pronòstic. La via de senyalització Wnt està involucrada en múltiples processos del desenvolupament embrionari i la seva desregulació està relacionada amb diversos tipus de càncer. A diferència de la majoria de tumors, la via Wnt està inhibida en RMS i té un paper supressor-tumoral, presentant un paper clau en el procés de diferenciació cel·lular. Tot i això, el mecanisme pel qual la via Wnt es troba inactiva en RMS segueix essent, en gran mesura, desconegut. En aquesta tesi s’estudia la causa de la inactivació de la via Wnt i la seva implicació en l’oncogènesi del RMS. Concretament, es posiciona Dickkopf-1 (DKK-1) com un dels inhibidors claus de la inhibició de la via Wnt en RMS. Per primer cop, es determinen els efectes de la inhibició de DKK-1 en la inhibició de proliferació cel·lular i en la inducció de la diferenciació miogènica en RMS. Addicionalment, resultats preliminars suggereixen una possible implicació de DKK-1 en l’establiment de metàstasis. S’ha analitzat la participació de DKK-1 en l’oncogènesi del RMS mitjançant la seva inhibició genètica i la inhibició farmacològica utilitzant l’inhibidor comercial WAY-262611. De manera interessant, en aquest treball es descriu la correlació entre l’expressió de DKK-1 i el pitjor pronòstic dels pacients amb RMS. En resum, aquesta tesi descriu el paper oncogènic de DKK-1 en RMS, posicionant-lo com una possible diana terapèutica per al desenvolupament de noves alternatives terapèutiques en aquesta malaltia.

Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue sarcoma in children and adolescents, representing approximately 5% of all paediatric tumours. Histologically, RMS is classified in two main subtypes, alveolar (aRMS) and embryonal (eRMS), which differ in the clinical presentation, response to treatment and prognosis. aRMS shows poor prognosis and it is characterized by the presence of specific translocations, while eRMS does not present specific translocations and has better prognosis. Wnt signalling pathway is involved in numerous processes of the embryonic development and its deregulation is related to several cancer types. Unlike most tumours, Wnt pathway is inhibited in RMS and it has a tumour suppressive role, playing a leading role in the cellular differentiation process. Despite this, the underlying mechanism that leads Wnt pathway inactivation in RMS remains, to a large extent, unknown. In this thesis, the cause of the Wnt pathway inactivation and its implication in the oncogenesis of RMS are studied. Specifically, Dickkopf-1 (DKK-1) is pointed out as one of the key inhibitors of the Wnt pathway inhibition in RMS. For the first time, the effects of DKK-1 inhibition on the reduction of cellular proliferation and the induction of myogenic differentiation in RMS are determined. Preliminary results suggest a possible implication of DKK-1 in the metastasis implantation process. DKK-1 genetic inhibition and pharmacological inhibition using the commercial inhibitor WAY-262611 have been approached to determine the role of DKK1 in the oncogenesis of RMS. Interestingly, this work describes the correlation between DKK-1 expression and worse prognosis of RMS patients. In summary, this thesis describes the oncogenic role of DKK-1 in RMS, pointing it as a possible therapeutic target for the development of new therapeutic alternatives for this illness.