Disrupció de l’homeòstasi lipídica com estratègia terapèutica en leucèmia limfoblàstica aguda -T

Abstract

Recentment s’han descrit els receptors de dopamina per la seva implicació en càncer i la seva potencial inhibició com a mecanisme antitumoral. Al present treball s’ha ampliat aquesta recerca a la LLA-T, una malaltia amb recaigudes freqüents i mal pronòstic en pacients adults, i on existeix la necessitat de tractaments innovadors. Aquí, es descriuen els efectes antileucèmics selectius de L741-742, nemonaprida i RBI-257, tots ells antagonistes del receptor de dopamina tipus 4 (DRD4), al rang micromolar baix, validats en experiments en línies cel·lulars i amb una mostra primària en experiments ex vivo i in vivo. Aquest grup de compostos, anomenats antagonistes del DRD4, mostren efectes sinèrgics amb quimioteràpia convencional. El mecanisme pel qual els antagonistes de DRD4 exerceixen els seus efectes antileucèmics és independent de DRD4, i és produeix mitjançant la inducció de la fosfolipidosi i la subseqüent desregulació de l’homeòstasi lipídica. Els antagonistes de DRD4 es caracteritzen per ser fàrmacs hidrofòbics amb estructura catiònica amfifílica, característiques que s’han relacionat prèviament amb la inducció de la fosfolipidosi. L’acumulació d’agregats fosfolipídics als lisosomes, pertorba el normal funcionament del compartiment de reciclatge. El mal funcionament lisosomal sembla comportar una acumulació del material cel·lular digerible i en consonància un augment del compartiment autofàgic. Aquest conjunt d’alteracions precipita finalment les cèl·lules leucèmiques a la mort cel·lular dependent d’autofàgia. L’efecte antileucèmic selectiu d’aquests compostos es deu a la vulnerabilitat del compartiment lisosomal i la fragilitat de les membranes fosfolipídiques en càncer. A partir d’aquestes observacions, es proposa l’ús dels compostos inductors de la fosfolipidosi com a estratègia terapèutica en LLA-T.

Dopamine receptor has been recently identified for their involvement in cancer progress and their inhibition as a potential antitumor mechanism. The present work has expanded this research to T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), a disease characterized by frequent relapse and bad prognosis in adults, for which novel treatments are urgently needed. Herein, we report selective antileukemia effects induced by L741-742, nemonapride and RBI-257 at low micromolar range, all of them subtype-specific dopamine receptor type 4 (DRD4) antagonists, as assessed in cell lines and in a primary sample ex vivo and in vivo. This group of compounds, hereafter DRD4 antagonists, display synergic effects when combined with conventional chemotherapy. DRD4 antagonists’ mechanism of action is DRD4- independent and rely instead on phospholipidosis induction and subsequently disruption of lipid homeostasis. DRD4 antagonists possess a cationic amphiphilic structure with overall hydrophobicity, features related to phospholipidosis induction. Phospholipid accumulation in lysosomes, alters the normal function of the cellular recycling compartment. Dysfunctional lysosomes seem to entail an accumulation of the digestible cell material and in consonance an increase in the autophagic compartment. This set of alterations ultimately precipitates leukemia cells to an autophagy-mediated cell death. Considering these observations, the use of phosholipidosis-inducing drugs is proposed as a potential therapeutic strategy in T-ALL.