Marcadores alternativos de daño renal asociado a la diabetes

Abstract

HIPÓTESIS: Existen marcadores de daño renal asociados a la diabetes mellitus tipo 2 (DT2) más sensibles y específicos que los utilizados actualmente. La metabolómica podría ayudar a identificar algunos de ellos y contribuiría a mejorar el entendimiento de su fisiopatología. La Galectina-3 circulante (Gal3) puede elevarse en la nefropatía diabética y asociarse con peor evolución de la función renal. Dada la complejidad de los mecanismos relacionados con el daño renal en la diabetes, un análisis metabolómico aportaría unos resultados más fiables asociados al daño renal tanto diagnósticos como pronósticos.

OBJETIVOS: Investigar nuevos marcadores diagnósticos y pronósticos más sensibles y específicos de la enfermedad renal diabética en la DT2 mediante la creación de una cohorte de adultos diabéticos con biobanco (GenoDiabMar). Identificar moléculas pequeñas y perfiles lipídicos asociados con la función renal en cohortes de pacientes DT2 con distintos grados de afectación renal sin hipótesis previa mediante metabolómica de la cohorte GenoDiabMar y asociar estos perfiles con la retinopatía diabética (RD). Replicar y comparar los resultados obtenidos con otras cohortes europeas externas. Aproximación dirigida de marcador conocido (Gal3) analizando su asociación cuantitativa, trasversal y longitudinal entre la función renal y los niveles circulantes de Gal3 en la cohorte GenoDiabMar.

CONCLUSIONES: La cohorte GenoDiabMar es útil para valorar las complicaciones subyacentes asociadas a la ERD en la DT2. El biobanco hace posible plantear hipótesis en la búsqueda de nuevos biomarcadores, ya que permite contar con análisis de datos ómicos. En nuestro análisis metabolómico sin hipótesis previa y no dirigido, encontramos 87 metabolitos significativamente asociados con el filtrado glomerular estimado (FGe). La mayoría mostraron tendencia asociativa con la RD. En la comparación con otras tres cohortes europeas y separando a los participantes según la condición tener o no DT2, encontramos numerosos metabolitos significativamente asociados con la función renal, tanto en poblaciones diabéticas como no diabéticas, con una importante concordancia entre ellos. Encontramos diferencias notables entre las asociaciones de metabolitos con la función renal según la condición diabética. En una subpoblación de la cohorte GenoDiabMar, los niveles circulantes de Gal3 se asociaron negativamente con el FGe independientemente de otros co-factores, observándose un aumento significativo de estos niveles a medida que aumentaba el grado de ERD. El valor de Gal3 de mayor sensibilidad y especificidad para discernir entre tener o no ERD se estimó en 18.8 ng/mL. La combinación de Gal3 con otros factores clínicos como la edad, la hipertensión arterial y la presencia de RD aumenta significativamente la predicción de padecer o no ERD. Los pacientes en los cuartiles más elevados de Gal3 presentaron mayor riesgo de deterioro rápido de la función renal. Cada aumento de una unidad de Gal3, se asoció con una pérdida anual de FGe de 0.23 ml/min/1.73m2. Nuestros resultados confirman que son numerosas las vías relacionadas con la ERD y probablemente debemos de modificar nuestro acercamiento a su estudio. El cambio de análisis de marcadores simples a valoraciones más complejas nos permite superar el concepto de biomarcador único y detectar paneles de biomarcadores, que nos ayuden a predecir la enfermedad de manera más precoz y puedan aportar un valor pronóstico y evolutivo.

HYPOTHESIS: There are markers of diabetic kidney disease (DKD) in type 2 diabetes (T2D) more sensitive and specific than those currently used. Metabolomics may help to identify some of them and improve understanding the underlying pathophysiology. Circulating Galectin-3 (Gal3) may be elevated in DKD and associated with worse evolution of renal function. Given the complexity of the mechanisms related to DKD, a metabolomic analysis would provide more reliable results associated with renal damage, both diagnostic and prognostic.

OBJECTIVES: To investigate new diagnostic markers and more sensitive and specific predictions of DKD in T2D by creating a cohort of diabetic adults with a biobank (GenoDiabMar). To identify small molecules and lipid profiles associated with renal function in cohorts of DT2 patients with different degrees of renal involvement without prior hypothesis using the GenoDiabMar cohort and associating these profiles with diabetic retinopathy (DR). Replicate and compare the results obtained with other external European cohorts. Directed approach of known marker (Gal3) analyzing its quantitative, transversal and longitudinal association between renal function and circulating levels of Gal3 in the GenoDiabMar cohort.

CONCLUSIONS: The GenoDiabMar cohort is useful to assess the underlying complications associated with DKD in T2D. The biobank makes it possible to raise hypotheses in the search for new biomarkers, since it allows for the analysis of omic data. In our metabolomic analysis without prior and unaddressed hypothesis, we found 87 metabolites significantly associated with the estimated glomerular filtration rate (eGFR). Most showed an associative tendency with the DR. In the comparison with other three European cohorts and separating the participants according to whether or not they had T2D, we found numerous metabolites significantly associated with renal function, both in diabetic and non-diabetic populations, with an important concordance between them. We found notable differences between the associations of metabolites with renal function according to the diabetic condition. In a subpopulation of the GenoDiabMar cohort, the circulating levels of Gal3 were negatively associated with the eGFR regardless of other co-factors, with a significant increase in these levels being observed as the degree of DKD increased. The Gal3 value of greater sensitivity and specificity to discern whether or not to have DKD was estimated at 18.8 ng/mL. The combination of Gal3 with other clinical factors such as age, arterial hypertension and the presence of DR significantly increases the prediction of whether or not to suffer from DKD. Patients in the highest quartiles of Gal3 had a higher risk of rapid deterioration of renal function. Each increase of one unit of Gal3 was associated with an annual loss of eGFR of 0.23 ml/min/1.73m2. Our results confirm that there are numerous pathways related to DKD and we should probably modify our approach to its study. The change of analysis from simple markers to more complex valuations allows us to overcome the concept of a unique biomarker and detect biomarker panels, which help us to predict the disease in a more precocious way and can provide a prognostic and evolutionary value.