Nous mecanismes en la fisiopatologia de l’endometriosi profunda

Abstract

L’endometriosi és una patologia ginecològica benigna, la fisiopatologia de la qual és en part desconeguda, que afecta fins a un 10% de les dones en edat reproductiva. Aquesta malaltia representa una gran càrrega econòmica i social, ja que les pacients pateixen, al llarg de la seva vida fèrtil, múltiples cirurgies i hospitalitzacions, baixes laborals i problemes reproductius. S’ha descrit la implicació de factors proinflamatoris, neoangiogènics i procoagulants a la seva persistència i progressió, pel que avui en dia l’endometriosi és considerada una malaltia inflamatòria crònica. L’endometriosi profunda representa el fenotip més agressiu de la malaltia, amb una major severitat de l’afectació cínica i un maneig terapèutic més complex. Per tot això, s’ha postulat que l’endometriosi profunda podria presentar mecanismes fisiopatològics específics que condicionarien un ambient inflamatori superior als altres fenotips de la malaltia i en podrien fer d’ella una entitat diferenciada. En els últims anys, hi ha cada vegada més evidència sobre la implicació de les micropartícules circulants (cMP), el factor tissular i les trampes extracel·lulars de neutròfils o neutrophil extracellular traps (NETs) en funcions relacionades amb l’hemostàsia, la immunitat, la inflamació i l’angiogènesi, i se n’han observat nivells elevats en malalties inflamatòries i trastorns protrombòtics. A més, múltiples estudis descriuen la generació de cMP en procediments quirúrgics degut al dany cel·lular generat i la seva possible relació amb complicacions postquirúrgiques secundàries a mecanismes inflamatoris i protrombòtics; en el cas del tractament quirúrgic de l’endometriosi ovàrica la seva elevació podria estar relacionada amb l’afectació de la reserva ovàrica i la generació d’adherències postquirúrgiques. Tenint en compte tot això, l’objectiu d’aquesta tesi doctoral és l’estudi de les cMP, el factor tissular i els NETs com a nous mecanismes fisiopatològics de l’endometriosi i, en concret, de l’endometriosi profunda, així com també la investigació de la implicació de les cMP com a marcadors de dany tissular secundari al tractament quirúrgic de l’endometriosi. La present tesi doctorat consta de quatre articles publicats a la literatura científica, els resultats globals dels quals han demostrat que les pacients amb endometriosi presenten nivells plasmàtics de cMP i NETs superiors a les pacients sense endometriosi, i que aquests nivells més elevats semblen atribuir-se al subgrup de pacients amb endometriosi profunda. Entre les pacients afectades d’endometriosi profunda, els nivells de cMP han demostrat ser superiors en aquelles amb una major quantitat de teixit endometrial ectòpic. Aquestes troballes reafirmen el concepte de l’endometriosi com una malaltia inflamatòria sistèmica i amplien el coneixement sobre la seva fisiopatologia. Tant les cMP com els NETs podrien, a més, contribuir a l’estat d’hipercoagulabilitat ja descrit en aquestes pacients, per la seva implicació en fenòmens proinflamatoris i protrombòtics. Els nivells superiors de cMP i NETs en el subgrup de pacients amb endometriosi profunda estaria en concordança amb teories recents que descriuen l’endometriosi profunda com una entitat diferenciada amb mecanismes fisiopatològics específics que justificarien la seva major agressivitat i severitat. Per tot això, es podrien considerar les cMP i els NETs com a dos nous mecanismes fisiopatològics de l’endometriosi profunda. Finalment, s’ha detectat un increment transitori superior de cMP posteriorment al tractament quirúrgic laparoscòpic de l’endometriosi ovàrica unilateral mitjançant la tècnica excisional (quistectomia mitjançant stripping) en comparació amb la vaporització mitjançant làser CO2, fet que podria estar en relació amb una major generació d’adherències postquirúrgiques i un major dany del teixit ovàric sa restant. Aquest fet aporta un major coneixement sobre els efectes secundaris de les diferents tècniques quirúrgiques disponibles en l’actualitat per al tractament de l’endometriosi ovàrica i ens permet, per tant, optimitzar el maneig quirúrgic de les pacients amb endometriosi.

Endometriosis is a benign gyneacologic condition, the pathogenesis of which is still under debate. It is now considered a chronic systemic inflammatory condition and several immunological, hormonal and inflammatory factors have been described. In the last few years, new pathogenic mechanisms of endometriosis related to inflammation and coagulation pathways have been described and it has been hypothesized that patients with endometriosis could be in an inflammatory and hypercoagulable state. Among the different subtypes of endometriosis, deep infiltrating endometriosis (DIE) is recognized as the most aggressive form of the disease. Furthermore, DIE could be considered as a specific entity since it seems to present specific pathogenic features in comparison to other endometriosis phenotypes. Higher levels of circulating cell-derived microparticles (cMP), neutrophil extracellular traps (NETs) and tissue factor have been observed in many inflammatory conditions, thrombotic diseases, and malignancy. In fact, these factors have been described to be involved in inflammation, blood coagulation and angiogenesis. Moreover, several recent studies have described the generation of cMP after surgical procedures as markers of cellular damage, and have characterized their potential contribution to postsurgical complications, such as inflammation and thrombosis. This work is composed of four articles that have been published in the scientific literature. Global results obtained from them show increased cMP and NETs plasmatic levels in endometriosis patients, and these levels seem to be attributed to the subgroup of patients with DIE. Among these patients, those with larger cumulative size of endometriotic implants showed higher cMP levels. These findings suggest an increased inflammatory and/or hypercoagulable systemic status in patients with DIE. Furthermore, the comparison between laser ablation and stripping for the surgical treatment of unilateral ovarian endometriomas showed higher but temporary cMP generation in the latter group compared with laser ablation. These results suggest that the stripping technique might trigger a more pronounced short-term inflammatory and procoagulant response, which may contribute to postsurgical complications and may negatively impact on ovarian reserve in these patients.