Mecanismos de resistencia a azoles en especies de candida no-albicans

Abstract

La candidiasis invasora és una infecció fúngica de gran importància clínica, pot ser causada per diverses espècies de Candida. Encara que l’espècie més comuna és Candida albicans, als últims anys hi ha hagut un augment de infeccions produïdes per altres especies com Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis u Candida krusei. Totes elles són les responsables del 90% de les micosis invasores a nivell mundial. L’espectre de la candidiasis varia d’una candidemia mínimament simptomàtica fins a una sèpsia fulminant amb una alta mortalitat. El diagnòstic precoç d’aquesta malaltia es clau per l’elecció del tractament antifúngic adequat, els fàrmacs de primera línia emprats son les equinocandines i els azols. Però un dels principals problemes d’aquestes infeccions és el recent augment de aïllats resistents als antifúngics d’us clínic. A l’actualitat els azols són els més freqüentment emprats en el tractament de la candidiasis, degut a la seva baixa toxicitat i a la possibilitat de ser administrats per la via oral. Existeix una amplia documentació recent sobre la resistència que molts aïllats de diferents espècies de Candida presenten en front els azols. El objectiu principal d’aquesta tesi doctoral ha estat avaluar els mecanismes de resistència a voriconazol en tres espècies de Candida: C. glabrata, C. parapsilosis i C. tropicalis, per intentar esbrinar el seu fonament i per tant millorar el tractament d’aquestes infeccions fúngiques. Per això s’han portat a cap estudis moleculars sobre els mecanismes de resistència més importants, avaluant la relació dels gens candidats ERG11, CDR1, CDR2 i SNQ2 amb la disminució de la sensibilitat al voriconazol, de les mencionades especies.

La candidiasis invasora es una infección micótica de gran importancia clínica que puede ser causada por varias especies de Candida. Aunque la especie más común es Candida albicans, en los últimos años ha habido un aumento de infecciones producidas por otras especies tales como Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis y Candida krusei. Todas ellas son responsables del 90% de las micosis invasoras a nivel mundial. El espectro de la candidiasis varía desde una candidemia mínimamente sintomática hasta una sepsis fulminante con una alta mortalidad asociada. El diagnostico precoz de esta enfermedad es clave para la elección de un tratamiento antifúngico adecuado, los fármacos de primera línea utilizados son las equinocandinas y los azoles. Sin embargo, uno de los principales problemas de estas infecciones es el reciente aumento de aislados resistentes a los antifúngicos de uso clínico. En la actualidad los azoles son los más frecuentemente usados en el tratamiento de la candidiasis, debido a su baja toxicidad y a la posibilidad de ser administrados por la vía oral. Existe una amplia documentación reciente sobre la resistencia que muchos aislados de diferentes especies de Candida presentan frente a los azoles. El objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido evaluar los mecanismos de resistencia a voriconazol en tres especies de Candida: C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis para intentar arrojar luz sobre este asunto y mejorar el tratamiento terapéutico de estas infecciones fúngicas. Para ello se han llevado a cabo estudios moleculares de los mecanismos de resistencia principalmente descritos, evaluando la relación de los genes candidatos ERG11, CDR1, CDR2 y SNQ2 con la disminución de la sensibilidad a voriconazol de estas especies.

Invasive candidiasis is a fungal infection with high clinical importance that can be caused by several species of Candida. Although the most common species is Candida albicans, in recent years infections caused by other species such as Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis and Candida krusei have been increased. All of them are responsible for 90% of the invasive mycosis worldwide. The spectrum of candidiasis ranges from minimally symptomatic candidemia to fulminant sepsis with high mortality associated. The early diagnosis of this disease is a key to choice an appropriate antifungal treatment; the first-line drugs used are the echinocandins and azoles. However, one of the main problems of these infections is the recent increase of resistant isolates to antifungal for clinical use. At present, azoles are the most frequently used for candidiasis treatmen, due to its low toxicity and the possibility of being administered orally. There is extensive recent documentation on the resistance that many isolates of different species of Candida have against azoles. The main objective of this doctoral thesis was to evaluate the mechanisms of resistance to voriconazole in three species of Candida: C. glabrata, C. parapsilosis and C. tropicalis to try to throw light on this issue and improve the therapeutic treatment of these fungal infections. To this end, molecular studies of the mainly described mechanisms of resistance have been carried out, evaluating the relation of the candidate genes ERG11, CDR1, CDR2 and SNQ2 with the decrease in the voriconazole susceptibiliy of these species.