Estrategias farmacológicas para reducir la lesión en cirugías hepáticas con oclusión vascular

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació
dc.contributor.author
Bujaldon Ormaechea, Esther
dc.date.accessioned
2019-10-17T10:48:16Z
dc.date.available
2019-10-17T10:48:16Z
dc.date.issued
2019-10-04
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/667691
dc.description
Programa de Doctorat de Biotecnologia / Tesi realitzada a Tesi realitzada a l'Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
en_US
dc.description.abstract
La hepatectomía parcial bajo isquemia-reperfusión (PH + I/R) es una estrategia que se utiliza comúnmente en la práctica clínica para reducir la hemorragia durante la resección del parénquima hepático. Más del 20% de los pacientes que se someten a una resección hepática presentan algún grado de esteatosis, un factor de riesgo importante en la cirugía de las resecciones hepáticas, ya que se asocia a un mayor índice de complicaciones y mortalidad postoperatoria. A pesar de los avances en los tratamientos farmacológicos, los resultados no han sido concluyentes y pocos son los estudios que se han realizado con modelos que mimeticen a máximo las condiciones clínicas de las resecciones hepáticas, por lo que la lesión por isquemia – reperfusión sigue siendo un problema sin resolver. Teniendo en cuenta tal problemática clínica, la presente tesis plantea posibles terapias farmacológicas con el cortisol y el factor de crecimiento endotelial vascular tipo A (VEGFA) que protejan los hígados frente a la lesión inducida por la isquemia-reperfusión y fallo en la regeneración hepática, utilizando animales de experimentación en presencia o ausencia de esteatosis hepática (ratas de la cepa Zucker y ratas de la cepa Sprague-Dawley alimentadas con una dieta deficiente en colina) sometidas a 70% de hepatectomía parcial bajo isquemia- reperfusión. Los resultados de la presente tesis indicaron la activación solo en hígados no esteatósicos de los mecanismos enzimáticos del metabolismo del cortisol encargados de mantener niveles bajos de cortisol para evitar en consecuencia sus efectos nocivos sobre la lesión y regeneración. En presencia de esteatosis, el cortisol exacerba el daño y el fallo en la regeneración asociado a la cirugía hepática, debido a una descompensación de los mecanismos hepáticos productores de cortisol y las estrategias para reducir sus niveles hepáticos. Estos efectos se asociaron a niveles hepáticos elevados de acetilcolina. La administración de un antagonista del receptor muscarínico M3 (pero no el receptor alfa 7 nicotínico) protegió a los hígados frente a la lesión, mejoró la regeneración del parénquima y la tasa de supervivencia tras la cirugía. Los resultados de la presente tesis también indicaron que el VEGFA reduce la incidencia de complicaciones postoperatorias en hígados no esteatósicos después de la cirugía a través de la activación de la vía VEGFR2-Wnt2, y de forma independiente de Id1. Inesperadamente, la administración de VEGFA redujo notablemente los niveles de VEGFA en hígados esteatósicos, exacerbando el daño y el fallo regenerativo asociado a la cirugía, ya que el VEGFA circulante fue secuestrado por los altos niveles de circulación de sFlt1 liberado por el tejido adiposo. En consecuencia, se requirió la administración concomitante de VEGFA y un anticuerpo anti-sFlt1 para bloquear el sFlt1 y evitar la unión de sFlt1 a VEGFA, aumentado la biodisponibilidad de VEGFA. Este efecto se asoció con altos niveles de VEGFA en hígados esteatósicos y protección frente al daño y fallo en la regeneración a través de la activación de la vía de señalización PI3K/Akt, independientemente de la vía Id1-Wnt2. La presente tesis proporciona por primera vez el papel del cortisol en hígados esteatósicos y no esteatósicos en condiciones de PH bajo oclusión vascular y establece el potencial terapéutico de la vía cortisol-acetilcolina-receptores muscarínicos M3 en la cirugía con hígados esteatósicos y no esteatósicos. Así mismo, establece los diferentes efectos y vías de señalización de VEGFA en la cirugía del hígado que requieren PH bajo oclusión vascular según el tipo de hígado y sugiere el potencial de estrategias terapéuticas basadas en VEGFA junto a un anticuerpo anti-sFlt1 para hígados sometidos a hepatectomía bajo isquemia- reperfusión en presencia de esteatosis.
en_US
dc.description.abstract
Partial hepatectomy under ischemia-reperfusion (PH+I/R) is commonly used in clinical practice to reduce bleeding during hepatic resection. More than 20% of patients that undergo liver resection have some degree of steatosis, an important risk factor in liver surgery, associated with more complications and postoperative mortality. The present thesis proposes possible pharmacological therapies with cortisol and VEGFA to protect livers against I/R injury and regenerative failure, using experimental animals with or without hepatic steatosis subjected to 70% PH under I/R. Our results indicated the activation of mechanisms responsible for maintaining low levels of cortisol only in non-steatotic livers to avoid consequently its harmful effects on injury and regeneration. In the presence of steatosis, cortisol exacerbates damage and regenerative failure after surgery, associated with elevated hepatic acetylcholine levels. The administration of an M3 muscarinic receptor antagonist protected livers against injury, improved regeneration and survival rate after surgery. Our results also indicated that VEGFA reduces the incidence of postoperative complications in non-steatotic livers after surgery through the VEGFR2-Wnt2 pathway, independently of Id1. Unexpectedly, administration of VEGFA markedly reduced VEGFA levels in steatotic livers, exacerbating damage and regenerative failure, since circulating VEGFA was sequestered by the high levels of plasmatic sFlt1 released by adipose tissue. Accordingly, administration of VEGFA and an anti-sFlt1 antibody was required to block sFlt1, to prevent this sequestration. This was associated with high VEGFA levels in steatotic livers and protection against damage and regenerative failure through the activation of the PI3K / Akt pathway. This thesis provides, for the first time, the role of cortisol in steatotic and non-steatotic livers under PH+I/R conditions and establishes the therapeutic potential of the cortisol- acetylcholine-M3 muscarinic receptors pathway in liver surgery. Likewise, it establishes the different effects and signalling pathways of VEGFA in liver surgery requiring PH under vascular occlusion according to the type of liver.
en_US
dc.format.extent
226 p.
en_US
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
spa
en_US
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Cirurgia experimental
en_US
dc.subject
Cirugía experimental
en_US
dc.subject
Experimental surgery
en_US
dc.subject
Bioquímica
en_US
dc.subject
Biochemistry
en_US
dc.subject
Farmacologia
en_US
dc.subject
Farmacología
en_US
dc.subject
Pharmacology
en_US
dc.subject
Trasplantament d'òrgans
en_US
dc.subject
Trasplante de órganos
en_US
dc.subject
Transplantation of organs
en_US
dc.subject
Patologia
en_US
dc.subject
Patología
en_US
dc.subject
Pathology
en_US
dc.subject.other
Ciències de la Salut
en_US
dc.title
Estrategias farmacológicas para reducir la lesión en cirugías hepáticas con oclusión vascular
en_US
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
615
en_US
dc.contributor.director
Peralta Uroz, Carmen
dc.contributor.director
Cornide Petronio, Mª Eugenia
dc.contributor.tutor
Peralta Uroz, Carmen
dc.embargo.terms
cap
en_US
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


Documentos

EBO_TESIS.pdf

17.31Mb PDF

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)