La inflamación subclínica del injerto como modulador de la evolución del trasplante renal: repercusión a nivel inmunológico, histológico y sistémico

Abstract

El trasplante renal es el tratamiento de elección de la ERC terminal. En las últimas décadas, ha mejorado de manera notable la supervivencia del paciente y del injerto a corto y medio plazo. Sin embargo, a los 10 años del trasplante, el 25-35% presenta disfunción del órgano, requiriendo tratamiento dialítico. Además, aproximadamente el 30% de los pacientes trasplantados que mueren con injerto funcionante lo hace por causa cardiovascular. Los datos son similares entre los diferentes registros y series. La hipótesis de este trabajo es que la inflamación subclínica temprana del injerto puede contribuir a la disfunción crónica del mismo y al incremento de la inflamación sistémica y, por tanto, del riesgo cardiovascular. El objetivo de esta tesis es evaluar si la inflamación subclínica del injerto renal durante el primer año post-trasplante modula la progresión de la fibrosis en el propio injerto, se relaciona con el desarrollo de DSA de novo y tiene repercusión en la inflamación sistémica medida mediante la proteína C reactiva sérica. Para ello, se estudió una cohorte de pacientes con riesgo inmunológico estándar trasplantados renales en Oslo University Hospital Rikshospitalet entre 2009 y 2012, con biopsias de protocolo a las seis semanas y al año del trasplante. En un primer trabajo, se evaluó la relación existente entre la inflamación subclínica a las seis semanas del trasplante y la progresión de la fibrosis al año. También se analizó la relación entre la inflamación subclínica a las seis semanas y el desarrollo de DSA de novo al año del trasplante. Se objetivó que la inflamación temprana asociada a cambios crónicos (IFTA), junto a los episodios de rechazo agudo, es un predictor independiente de la progresión de la fibrosis al año del trasplante. También se observó que la inflamación temprana, aislada o asociada a cambios crónicos, se relaciona con un aumento del riesgo de desarrollar DSA de novo al año del trasplante. En un segundo trabajo, se incluyeron pacientes de esta cohorte en situación clínica estable y que dispusieran de una determinación de proteína C reactiva sérica en el momento de la biopsia a los 12 meses del trasplante. Los pacientes se agruparon en cuartiles en función de los niveles de proteína C reactiva. Las biopsias se clasificaron de acuerdo a la inflamación en el túbulo-intersiticio como “normal”, “borderline” y “rechazo subclínico”. La presencia de rechazo subclínico en la biopsia resultó un predictor independiente de pertenecer al grupo con proteína C reactiva elevada, además del IMC y el presentar una infección del tracto urinario los días previos a la biopsia. En conclusión, en esta tesis doctoral se pone de manifiesto que la inflamación subclínica temprana no es una lesión anodina y que se relaciona directamente con la progresión de la fibrosis y con el desarrollo de DSA, siendo probablemente uno de los múltiples responsables de la disfunción del injerto a largo plazo. Además, la inflamación subclínica es un predictor independiente de la elevación en los niveles séricos de proteína C reactiva, reflejo del estado de inflamación sistémica y, por tanto, en probable relación con el incremento del riesgo cardiovascular en la población trasplantada renal.

Kidney transplantation is the treatment of choice for end-stage CKD. In the last decades, graft and patient survival have dramatically improved. However, at 10 years after transplantation, 25-35% of patients present graft failures and the necessity of renal replacement therapy. In addition to this, 30% of patients dying with a functioning graft die from a cardiovascular cause. These data are consistent between different series and registries. Our hypothesis is that early allograft subclinical inflammation can contribute to chronic graft dysfunction and promote systemic inflammation, what could be linked to the high cardiovascular risk in this population. The aim of this study is to evaluate whether allograft subclinical inflammation during the first year after transplantation modulates the progression of fibrosis, is related to the development of de novo DSA and to systemic inflammation as measured by C reactive protein. Patients with standard immunological risk receiving a single kidney transplantation at Oslo University Hospital Rikshospitalet between 2009 and 2012, with a surveillance graft biopsy at six weeks and at one year after transplantation, were studied. In a first study, the association between subclinical inflammation at six weeks and the progression of fibrosis at one year was evaluated. We also analyzed the association between early inflammation and de novo DSA at one year after transplantation. Early subclinical inflammation, when associated with chronic changes –IFTA-, together with clinical episodes of acute rejection, was an independent predictor of the progression of fibrosis at one year after transplantation. Early inflammation, alone or associated with chronic changes, was associated to an increased risk of development of de novo DSA at one year after transplantation. A second study was performed including patients with a stable clinical situation and a C-reactive protein determination at the time of one year biopsy. Patients were grouped into quartiles according to C reactive protein levels. One year biopsies were classified according to tubule-interstitial inflammation as normal, borderline or subclinical rejection. The diagnosis of suclinical rejection was an independent predictor of increased Creactive protein levels at one year after transplantation, together with BMI and the presence of an urinary tract infection some days before the biopsy. In conclusión, this thesis shows that early subclinical inflammation is a significant lesión. It is directly associated with the progression of fibrosis and with the development of de novo DSA, being probably one of the causes of elevation of C-reactive protein levels, marker of systemic inflammation and, therefore, probably associated with the high cardiovascular risk in this population.