Valoració pronòstica de les síndromes mielodisplàstiques i de la leucèmia mielomonocítica crònica

Abstract

La present tesi doctoral pretén aportar millores en l’avaluació pronòstica de les síndromes mielodisplàstiques (SMD) i de la leucèmia mielomonocítica crònica (LMMC). Les SMD i la LMMC presenten característiques clínico-biològiques comunes, com la presència de citopènies, displàsia morfològica, hematopoesi inefectiva, anomalies genètiques recurrents similars i un risc incrementat d’evolucionar a una leucèmia mieloide aguda (LMA), fet que ocasionà que la LMMC és considerés un subtipus de SMD en el passat. Les característiques diferencials d’alguns pacients amb LMMC, amb trets característics de les malalties mieloproliferatives com la leucocitosi, hepato-esplenomegàlia o trombocitosi, ha fet que la LMMC es consideri un subtipus específic de neoplàsia mielodisplàstica/mieloproliferativa des de que es va crear aquesta categoria a la classificació de l’OMS 2001. D’altra banda, malgrat que la majoria de factors pronòstics identificats a les SMD són també aplicables a la LMMC, se n’han identificat alguns específics d’aquesta última. Per això sembla interessant abordar ambdues patologies de manera independent per tal d’intentar aportar millores en l’avaluació pronòstica dels pacients. Les SMD presenten una elevada heterogeneïtat fenotípica que es reflecteix en una elevada diversitat pronòstica. Els diferents subtipus de SMD s’agrupen per la presència de: citopènies, displàsia morfològica, anomalies genètiques recurrents i increment en el percentatge medul·lar de blasts. Aquestes característiques definitòries permetran establir-ne el seu diagnòstic i han estat reconegudes com els principals determinants pronòstics de la malaltia. Realitzar una adequada estratificació pronòstica dels pacients és fonamental, ja que sota el mateix diagnòstic s’inclouen des de pacients amb supervivències estimades de més d’una dècada a formes molt agressives amb supervivències projectades de menys d’un any. En la pràctica clínica habitual l’elecció de tractament dependrà de la categoria de risc a la qual assignem els pacients, és a dir, si considerem als pacient de baix o d’alt risc. Els diferents índexs pronòstics que s’han anat desenvolupant són eines efectives per a la predicció del risc, però és fonamental desenvolupar estratègies per a la detecció de pacients adscrits a les categories de baix risc amb un comportament clínic propi dels de les categories d’alt risc. En aquest sentit, les principals aportacions de l’actual tesi són: a) els nivells elevats de metilació global de l’ADN (5-mC) són un factor pronòstic advers independent per a la supervivència i la transformació leucèmica. A més, els pacients de baix risc segons els diferents índexs pronòstics (IPSS, IPSS-R, WPSS) amb els nivells més elevats de 5-mC presenten una supervivència global similar a la dels pacients d’alt risc. b) considerar el percentatge medul·lar de blasts en base a la cel·lularitat no eritroide, enlloc de en base a la cel·lularitat total, millora la predicció de risc de les SMD. c) l’eritroleucèmia es troba en l’espectre clínico-biològic de les SMD amb excés de blasts, cosa que recolza la seva inclusió en futures classificacions de les SMD.

De la mateixa manera, el pacients diagnosticats amb LMMC també presenten una elevada heterogeneïtat pronòstica i, per tant, les decisions de tractament també seran adaptades al risc. En aquest sentit, l’índex pronòstic proposat pel GESMD, el CPSS, ha estat l’eina amb la millor acceptació internacional per a l’estratificació pronòstica dels pacients amb LMMC. Tot i així la recerca de nous factors pronòstics que permetin millorar la precisió pronòstica dels índexs existents és fonamental per establir el risc de cada pacient de forma individualitzada. En aquest sentit, en el cinquè treball de l’actual tesi vàrem assenyalar que l’addició de l’ítem “xifra de plaquetes <100 x 109/L” a les variables que composen el CPSS permet implementar el nou índex pronòstic CPSS-P. Aquest presenta la major precisió pronòstica de tots els índexs analitzats (MDAPS, Mayo prognostic model i CPSS).

The present doctoral thesis aims to provide improvements in the prognostic evaluation of myelodysplastic syndromes (MDS) and chronic myelomonocytic leukemia (CMML). MDS and CMML present common clinico-biological characteristics and an inherent risk of evolving into acute myeloid leukemia (AML). Although the majority of prognostic factors identified in MDS are also applicable to CMML, some of them are specific of the latter. The different subtypes of MDS are grouped by the presence of: cytopenias, morphological dysplasia, recurrent genetic abnormalities and an increase in the percentage of bone marrow (BM) blasts. These defining characteristics permit to establish the diagnosis and have been recognized as the main prognostic determinants of the disease. Achieving an appropriate prognostic stratification of patients is fundamental, since some patients will survive more than one decade while others will live less than one year. The existing prognostic scores are quite effective tools, but it is essential to develop strategies for improving risk stratification of MDS patients. In this sense, the main contributions of the current thesis are: a) high levels of global DNA methylation are an independent adverse prognostic factor for survival and leukemic transformation. b) considering BM blasts from non-erythroid cellularity improves the prognostic evaluation of MDS. c) Erythroleukemia is in the spectrum of MDS with excess blasts, which supports its inclusion into future classifications of MDS. In the same way, treatment decisions in CMML are also risk-adapted. The prognostic index CPSS has been the most widely accepted for the prognostic stratification of CMML. In the current thesis, we showed that adding the item "platelets <100 x 109/L" to the variables that compose the CPSS allowed the implementation of CPSS-P. This presented the best prognostic accuracy of all scores analyzed (MDAPS, Mayo prognostic model and CPSS).