Cortical atrophy patterns associated to cognitive impairment in Parkinson’s disease

Abstract

BACKGROUND AND OBJECTIVES. Parkinson’s disease is a heterogenous neurodegenerative disorder. To characterize homogeneous groups of PD patients, PD phenotypes have been described based on clinical data including motor and non-motor manifestations. This thesis is presented as a compendium of three research studies. The aim was to identify different PD subtypes based on objective MRI measures of cortical thickness. We hypothesized that different patterns of regional brain atrophy would be associated to distinct clinical and cognitive features. METHODS. We have used T1-weighted MRI images acquired with 3T Siemens scanners in two sample of PD patients at different times of the disease evolution: a sample of medicated PD patients (n = 88; disease duration: 8 ± 5.7 years) and a second sample from the Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI, https://www.ppmi-info.org/) that enrolled 119 PD newly diagnosed drug naïve patients (n = 77; disease duration: 0.9 ± 1.0 years) with available MRI and neuropsychological assessments. Additionally, the medicated sample was followed-up after four years (n = 45). Both PD samples were compared with two similar groups of healthy elders. Cortical thickness estimation was performed with the FreeSurfer suite v5.1 (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). An agglomerative hierarchical cluster analysis technique was used to classify patients from a hypothesis-free data driven approach using Matlab (release 2014b, The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts). For the longitudinal assessment, we computed the symmetrized percent of change of the cortical thickness estimation of both times. RESULTS. In Study 1, we firstly classified patients of the medicated sample according to the vertex-wise cortical thickness data. Three patterns of regional thinning were obtained when comparing them with a sample of healthy controls with similar age and education: (1) a pattern mainly involving temporal and parietal atrophy; (2) a second pattern with frontal and occipital and younger age at disease onset; (3) a third pattern with no manifest atrophy in comparison with controls and reduced processing speed. In Study 2, we classified the PD de novo patients according to their cortical thickness information from the 360 parcellations of the Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation version 1.0. Two PD patterns were identified: (1) one pattern with anterior predominance including orbitofrontal, anterior cingulate and temporal atrophy with no cognitive deficits and (2) a posterior-based pattern with lateral occipital and parietal atrophy with associated verbal memory learning and delayed recall deficits as well as visuospatial and processing speed impairment. In Study 3, we assessed the progression of the cortical patterns identified in Study 1 over four years. Pattern 1 patients with initial temporal and parietal widespread atrophy had worse compromise in the activities of daily living. Regarding the other two patterns and the controls group, all groups displayed temporo-parietal progressive decline and reduced processing speed. However, pattern 2 patients with initial prefrontal involvement and younger disease onset had better evolution and focal cortical thinning changes. Pattern 3 patients and controls, that at baseline were the less atrophic groups, displayed extensive symmetrized percent of change in temporal and parietal regions. Despite the similar progression of pattern 3 with controls, pattern 3 patients had more atrophy in the prefrontal cortex over time than controls and more decline in semantic fluency, processing speed and visuospatial function. CONCLUSIONS. PD patients showed different patterns of cortical thinning even at the time of diagnosis, regardless the presence of mild cognitive impairment and medication doses. Our patterned groups of patients based on hypothesis free data-driven methodologies stress the importance to review neuropsychological tools for the diagnosis of PD-MCI. Cortical thickness measures of percent of change revealed sensitive to aging and specific cortical degeneration in PD. Different regional atrophy patterns progress differently over time. It has been observed that initial posterior-based atrophy had worse compromise in the activities of daily living and patients were more likely to progress to dementia, whereas initial prefrontal involvement is linked to a better clinical evolution. Overall, data-driven analyses were able to classify PD patients based on their cortical degeneration depicting distinct clinical manifestations and different progressions. Thus, PD prognosis can be characterized by structural MRI data.

ANTECEDENTS I OBJECTIUS. La malaltia de Parkinson és una malaltia neurodegenerativa molt heterogènia. Per a caracteritzar grups homogenis de malalts, s’han descrit fenotips de pacients basats en manifestacions motores i no motores de la malaltia. Aquesta tesi s’ha elaborat en format de compendi de tres estudis de recerca. L’objectiu va ser identificar diferents subtipus de malaltia de Parkinson basat en mesures objectives de gruix cortical (imatge estructural). Vam hipotetitzar que diferents patrons d’atròfia regional estarien associats a diferents manifestacions clíniques i cognitives de la malaltia. MÈTODES. S’han utilitzat imatges potenciades en T1 de ressonància magnètica estructural amb escàners Siemens de 3T en dues mostres de pacients amb diagnòstic de malaltia de Parkinson en diferents moments evolutius de la malaltia: una mostra de pacients medicats (n = 88; duració de la malaltia: 8 ± 5.7 anys) i una segona mostra extreta de Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI, https://www.ppmi-info.org/). Aquesta base de dades pública inclou pacients amb malaltia de Parkinson recent diagnosticats que encara no prenien medicació dopaminèrgica per al maneig de la malaltia (n = 77; duració de la malaltia: 0.9 ± 1.0 anys) i que tenien disponibles imatges de ressonància magnètica i avaluació neuropsicològica. Addicionalment, la mostra de pacients medicats es va seguir després de quatre anys (n = 45). Les dues mostres de pacients esmentades es van comparar amb dos grups de controls amb envelliment sa de característiques demogràfiques similars. L’estimació de gruix cortical es va fer amb el software FreeSurfer versió 5.1 (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). La tècnica de l’anàlisi de clustering jeràrquic aglomeratiu es va utilitzar per a classificar els pacients des d’una aproximació lliure d’hipòtesis prèvies i guiat per les pròpies dades. Per a l’anàlisi longitudinal, vam calcular una mesura de percentatge de canvi simètric dels valors de gruix cortical en els dos temps. RESULTATS. En l’estudi 1, primerament vam classificar els pacients medicats d’acord amb la informació de cada un dels vèrtexs que conformen el mantell cortical. Es van obtenir tres patrons d’atròfia regional comparant-los amb la mostra de controls d’edat i educació similars: (1) un patró amb atròfia majoritàriament temporal i parietal; (2) un segon patró amb atròfia frontal i occipital i una edat de debut de la malaltia més precoç; (3) un tercer patró sense atròfia cerebral diferent als controls envellits sans i una reducció en la velocitat de processament. En l’estudi 2, vam classificar els pacients recent diagnosticats i sense medicació (de novo) segons la informació obtinguda de les mitjanes de les 360 parcel·lacions de l’atles Human Connectome Project Multi-Modal Parcellation versió 1.0. Es van identificar dos patrons: (1) un patró amb atròfia predominantment anterior que incloïa regions orbitofrontals, anterior cingulat i temporals i sense alteracions cognitives i (2) un segon patró de base posterior amb atròfia a l’occipital i el parietal laterals i amb alteracions associades en l’aprenentatge i el record de la memòria verbal així com en les habilitats viso-espacials i en la velocitat de processament. En l’estudi 3, vam valorar la progressió dels patrons corticals identificats en l’estudi 1 després de quatre anys de progressió. Els pacients classificats en el patró 1 amb atròfia inicial generalitzada en els lòbuls temporal i parietal van tenir la major proporció de casos de demència i compromís de les activitats de la vida diària. En referència als altres dos patrons d’atròfia i al grup de controls, tots els grups van patir un declivi progressiu en regions temporo-parietals i una reducció en la velocitat de processament. No obstant, els pacients classificats en el patró 2 amb atròfia inicial en el còrtex prefrontal i una edat d’inici de la malaltia més jove, van mostrar la millor evolució i atròfia focal progressiva al llarg del temps. Els pacients en el patró 3 i els controls, que en l’estudi 1 primerament van ser descrits com els menys atròfics, van mostrar atròfia extensa al llarg del temps. Tot i la progressió similar entre aquests dos últims grups esmentats, els pacients en el patró 3 van patir més deteriorament en regions del còrtex prefrontal que els controls i en l’occipital medial en comparació a l’evolució dels pacients en el patró 2. Cognitivament, els pacients del patró 3 van presentar pitjors puntuacions en fluència semàntica, velocitat de processament i habilitats viso-espacials al llarg del temps. CONCLUSIÓ. Els pacients amb malaltia de Parkinson es poden classificar segons diferents patrons de gruix cortical fins i tot en el moment del diagnòstic i independentment de la presència de deteriorament cognitiu lleu i la medicació dopaminèrgica per al maneig de la malaltia. Els nostres grups de pacients identificats a partir de dades objectives lliures d’hipòtesis a priori posen de manifest la rellevància de revisar les eines neuropsicològiques per al diagnòstic de deteriorament cognitiu en la malaltia de Parkinson. Les mesures de percentatge de canvi en el gruix cortical es van mostrar sensibles a l’envelliment sa i també a processos de degeneració cortical específics de la malaltia de Parkinson. Diferents patrons d’atròfia regional progressen de forma diferent al llarg del temps. Hem mostrat que els pacients amb una atròfia inicial de base posterior mostren més compromís en activitats de la vida diària i tendeixen a evolucionar més probablement cap a demència mentre que una atròfia inicialment prefrontal va lligada a una millor evolució clínica. En definitiva, els anàlisis guiats per les dades (data-driven) lliures d’hipòtesis van ser capaços de classificar pacients amb malaltia de Parkinson en base a la seva degeneració cerebral, mostrant diferents manifestacions clínics i progressions al llarg del temps. Per tant, l’evolució de la malaltia es pot caracteritzar a partir de dades de neuroimatge estructural.