Aplicació de la simulació de compressió a l’estudi del comportament i optimització de comprimits elaborats per compressió directa utilitzant el sistema expert SeDeM

Abstract

El comprimit és la forma farmacèutica més freqüent al mercat. El procés tecnològic d’elaboració de comprimits d’elecció és la compressió directa perquè permet un estalvi en el nombre d’etapes. Tanmateix, aquest procés requereix que les pólvores presentin unes característiques adequades per la compressió per se. La necessitat de dissenyar ràpidament una fórmula farmacèutica que compleixi els estàndards de compressió i l’escalat a producció industrial, ha portat a la creació de sistemes experts i simuladors de compressió. En la present tesis, s’optimitza el sistema expert de diagrama SeDeM i es contrasta amb compressions industrials amb el simulador Styl’One. En primer lloc, es proposa una modificació en la metodologia per la determinació del paràmetre de l’Índex de cohesivitat del diagrama SeDeM, l’únic paràmetre que té en compte la compactabilitat de la mescla. Aquest paràmetre presentava desviacions per les mescles pulverulentes amb una densitat aparent molt elevada o molt baixa. També s’augmenta el nombre de paràmetres del SeDeM, afegint dos paràmetres mecànics en relació a la lubrificació. Aquests paràmetres són el punt de fusió (Mp) i la força d’ejecció (Fe). Els resultats del sistema expert de diagrama SeDeM són contrastats amb els resultats de compressió en condicions industrials. Cinc formulacions diferents es comprimeixen sota diferents perfils de compressió utilitzant un simulador de compressió industrial Styl’One. Els resultats indiquen que un ajust del pes del comprimit en funció de la densitat aparent de la pólvora permet la obtenció de comprimits de dimensions similars, evitant les desviacions esmentades. Fet demostrat en el desenvolupament d’una formulació la comparació de cel·luloses microcristal·lines de diferents fabricants i graus o tipus. També s’ha establert una metodologia ràpida i accessible per la determinació dels dos nous paràmetres mecànics i una conversió del valor experimental al valor radi. Fet que permet la seva integració en el sistema SeDeM. Els dos paràmetres integrats han demostrat tenir una rellevància en els resultats de la compressió i han permès augmentar el valor de l’índex de fiabilitat del SeDeM. Finalment, tres fórmules dissenyades per compressió directa i dues per granulació via humida es comprimeixen amb l’Styl’One simulant diferents perfils de compressió (Korsch XL 400, Fette 2909, Fette 3100, Kilian RX 47 i Kilian S 250) de màquines de comprimir rotatòries sota condicions de compressió diferents. Els resultats de la compressió demostren la precisió dels resultats previs obtinguts en els diagrames SeDeM i indiquen una relació entre valors deficients per l’Índex de Carr i l’Índex d’esponjositat i problemes d’exfoliació durant la compressió. L’addició d’una força de precompressió permet solucionar els problemes d’exfoliació en la majoria de les Referències. Els resultats indiquen que les referències desenvolupades per compressió directa presenten uns resultats equiparables o superiors a les referències per granulació via humida, amb un impacte econòmic menor (temps i costos) en el seu desenvolupament. En conclusió, s’ha optimitzat el sistema SeDeM, corregint desviacions i augmentant l’índex de fiabilitat. El simulador de compressió Styl’One ha posat de manifest la precisió i robustesa del sistema SeDeM en la selecció de la formulació més òptima i permet seleccionar les condicions de compressió més òptimes, maximitzar l’eficiència del procés i facilitar l’escalat.

Tablets are the most common solid oral dosage forms. Direct Compression (DC) is a good methodology due to its low manufacturing times and a reduced number of steps. However, this methodology requires powders which display adequate properties in order to be compressible. The need of a swift design of pharmaceutical formulations which fulfill the compression standards and the scale-up led to create expert systems and press simulators. In this thesis, the expert system SeDeM is optimized: a new methodology to determine the Cohesion Index is stablished and two new mechanical parameters are introduced (Melting point and Ejection Force). Then, the results obtained from the SeDeM diagram are compared against the results obtained from the Styl’ONE press simulator in simulated industrial conditions. The results indicates that the new methodology is more accurate and it has been demonstrated in the development of a formula, and the comparison of different Microcrystalline Celluloses from different manufacturers. The inclusion of the two new mechanical parameters has increased the SeDeM’s reliability index. Then, three formulas developed by DC and two developed by wet granulation were compressed by means of Styl’One press simulator. Five different rotatory press’ compression profiles were simulated (Korsch XL 400, Fette 2090, Fette 3100, Kilian RX 47 I Kilian S 250) under different compression conditions. The results show the accuracy of SeDeM system and seems to indicate a correlation between Carr’s Index and Inter particle porosity Index, low radius values and capping phenomenon during the compression process. These issues where solved by applying a pre-compression force. Moreover, the DC formulas display results similar or higher than the wet granulation formulas. In conclusion, the SeDeM expert system has been optimized, correcting the Cohesion Index deviations and increasing the reliability index by adding two mechanical parameters. The Styl’One press simulator has enabled to highlight the SeDeM system’s accuracy and robustness on choosing the most optimal formulation as well as the most optimal compression conditions in order to maximize the process’ efficiency and the scale-up.