Tratamiento del brote de esclerosis múltiple. Búsqueda de la óptima dosis oral de metilprednisolona

Abstract

El brote de esclerosis múltiple (EM) se define como la aparición de síntomas o signos neurológicos, típicos de enfermedad desmielinizante, con duración de al menos 24 horas, en ausencia de fiebre o infección. Los brotes contribuyen a la discapacidad de la enfermedad.

El tratamiento estándar del brote de EM es el uso de megadosis (500-1000mg) de metilprednisolona oral (MPo) o intravenosa (MPiv) durante 3-5 días. Recientes trabajos evidencian que la MPo es igual de efectiva que la MPiv. Sin embargo, no existen estudios bien diseñados sobre qué dosis de Metilprednisolona (MP) es la más adecuada, existiendo una gran variabilidad en la dosis utilizada. Se sabe que megadosis menores de MP (>200mg/día) saturan el receptor del glucocorticoide al 100% y son útiles para el tratamiento de los brotes de otras enfermedades inflamatorias como el lupus eritematoso sistémico.

La hipótesis de esta tesis doctoral es que una megadosis menor de MPo (625mg/24h durante 3 días) no es inferior a la dosis estándar (1250mg/24h durante 3 días) en el tratamiento del brote de EM. De serlo, produciría menos efectos secundarios y mantendría la calidad de vida.

Para demostrar esta hipótesis, se ha realizado un ensayo clínico de no inferioridad, randomizado, prospectivo y doble ciego comparando ambos regímenes de dosis. Se randomizaron 47 pacientes (24 en la megadosis estándar y 23 en la megadosis menor). El objetivo primario fue la eficacia clínica de ambas dosis a los 30 días de inicio del tratamiento. Los objetivos secundarios fueron la eficacia clínica precoz (7 días) y tardía (90 días), la eficacia radiológica, la seguridad, tolerabilidad y calidad de vida. La eficacia clínica se evaluó mediante la escala EDSS (límite de no inferioridad de 1 punto). Para las variables de eficacia radiológica se utilizó la aparición de lesiones captantes de gadolinio y de lesiones en T2 nuevas o aumentadas de tamaño en la RM cerebral. El protocolo del ensayo clínico fue previamente registrado en ClinicaTrial.gov con el número NCT01986998.

Los resultados de este ensayo clínico han demostrado que la megadosis menor de MPo no es inferior a la megadosis estándar respecto al objetivo primario. La eficacia clínica tardía y la eficacia radiológica fueron similares entre ambas dosis. No hubo diferencias en la calidad de vida y ambas dosis fueron seguras y bien toleradas. No se pudo demostrar no inferioridad en la mejoría clínica precoz para la megadosis menor.

Por tanto, los resultados de este ensayo clínico apoyan el uso de una megadosis menor de MPo en el tratamiento del brote de EM. Es importante incentivar a los neurólogos en el proceso de optimización del tratamiento del brote de EM, con la inclusión de pacientes en ensayos clínicos y proporcionando registros de salud útiles para fines de investigación.

Multiple sclerosis relapse is defined as symptoms or signs, typical of an acute demyelinating event in the central nervous system, with duration of at least 24 hours, in the absence of fever or infection. Relapses contribute to disease disability.

A High-dose short-term (500-1000mg) cycle of oral (oMP) or intravenous (ivMP) methylprednisolone (MP) for 3-5 days is the standard treatment of MS relapses. There is evidence that show that oMP is as effective as the ivMP. However there are no well-designed studies about the dose of MP more optimal and MP doses used are very variables. Furthermore, lesser high-doses short-term of MP (>200mg/day) saturate the glucocorticoid receptor 100% and these minor doses are useful for the relapse treatment of other inflammatory diseases as a systemic lupus erythematous.

The hypothesis of this doctoral thesis is that a lesser high dose of oMP (625mg/day for 3 days) is not inferior to standard high dose (1250mg/day for 3 days) for MS relapse treatment. Moreover, it would produce lesser side effects without to affect quality of life.

To prove the hypothesis, it had conduct a prospective, randomized, double blind, and non-inferiority clinical trial to compare both regimen doses. 47 patients were randomized (24 in standard high-dose and 23 in the lesser high dose). The primary endpoint was clinical efficacy at day 30 after starting treatment. The secondary endpoints were the early (day 7) and late (day 90) clinical efficacy, the radiological efficacy and the safety, tolerability and quality of life. EDSS score was used to assess clinical efficacy (non-inferiority margin was 1 EDSS point) and T1 gadolinium enhanced lesions and new or enlarged T2 lesions in brain MRI were used to assess the radiological variables. The protocol of the trial was registered in ClinicalTrial.gov (number NCT01986998).

Clinical trial demonstrated that the lesser high dose of oral oMP is not inferior to standard high dose in primary endpoint. Late clinical efficacy and radiological efficacy were similar between both doses. It was no differences in quality of life and both doses were safe and well tolerated. It has not been possible to demonstrate non-inferiority in early clinical efficacy, for the lesser high dose.

Results of this trial support the use of lesser megadoses of oMP for the treatment of MS relapses. Neurologist should feel encouraged to assist in the process of optimizing treatment for MS relapses by contributing patients to trials and providing health records that are as useful as possible for research purposes.