Study of early stages of Alzheimer's disease using magnetic resonance imaging

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that constitutes the most common dementia pathology. It represents a global epidemic that expands exponentially as the life expectancy increases with no yet useful treatment. Currently, it represents a huge social and economic burden for our societies and it is expected to tension public health infraestructures and finances in the near future.

AD is characterized by amyloid plaque deposition and neurofibrillary tangles measured by ex-vivo examination of the brain. Recent developments in fluid biomarkers and brain imaging allow in-vivo quantification of pathophysiological processes of amyloid deposition or tau tangles formation in the brain, providing the community with highly sensitive and specific in-vivo biomarkers for Alzheimer's disease diagnosis. Abnormal levels of these biomarkers are thought as the initiating event to a cascade of subsequent events that continue with synapse loss, cell death, memory impairment, functional dysfunction and cognitive decline. All these events constitute the Alzheimer's continuum which can be broadly split into two main parts: an initial long and silent preclinical stage characterized by abnormal AD biomarkers and cognition within the normal range that could last from 15 to 30 years and a posterior clinical stage where subjects develop dementia symptoms.

The etiology of AD is still poorly understood even though several risk factors are identified. Large observational studies can help the study of AD and its related biomarkers and risk factors. In this thesis we provide methodological tools for the analysis of Alzheimer's disease using magnetic resonance imaging (MRI). We focus on the study of subjects within the preclinial stage of AD by using statistical learning and pattern recognition frameworks to perform inferential statistics and develop predictive models.

The main outcomes of this thesis are three-fold: firstly, we develop an open-source toolbox for nonlinear neuroimage analysis in population studies. While nonlinear association between medical images and several factors is already known, standard neuroimaging softwares only provide linear statistical frameworks that limit the analyses. Secondly, we study the relationship between brain structure using MRI and the underlying Alzheimer's pathology along the disease continuum and at different stages. The close relationship between MRI and clinical symptoms has been widely studied but describing AD using biomarkers instead of clinical phenotypes allows us to study preclinical stages of AD. Finally, we present a framework to predict cognitively unimpaired and amyloid positive subjects using MR imaging and machine learning. We report the results in a cross-sectional study and in a longitudinal study that compares the volumetric rate-of-change between subjects with different amyloid status. We further test the proposed methodology as a part of the triaging process in clinical trials showing great potential benefits.

La malaltia de l’Alzheimer (AD, en anglès) és la patologia cerebral més comuna de totes les malalties neurodegeneratives que provoquen demència. Representa una epidèmia global que augmenta exponencialment a mesura que l’esperança de vida creix de la qual encara no se’n coneix una teràpia efectiva. Actualment, suposa una càrrega social i econòmica molt gran per a la societat fins arribar a tensionar la sanitat i la hisenda pública a curt termini. L’Alzheimer es caracteritza per una acumulació les proteïnes beta-amiloide i tau detectades en l’examinació post-mortem. Tot i això, millores tecnològiques recents en biomarcadors de líquid i en l´adquisició d’imatges mèdiques, permeten quantificar in-vivo els processos patofisiològics d’acumulació de plaques d’amiloide i de creació de neurofilaments de tau al cervell, millorant-ne així la diagnosi en vida. Es creu que un nivell anòmal en qualsevol d’aquests biomarcadors són el punt de partida d’una concatenació d’esdeveniments que segueixen amb pèrdua de teixit cerebral, disminució de connexions sinàptiques, pèrdua de la memòria, disfuncionalitats i deteriorament cognitiu. Totes aquestes característiques es mostren en diferent etapes d’un llarg continu temporal que constitueix l’Alzheimer i que a grans trets es pot dividir en dues fases: primerament, una llarga i silenciosa fase inicial anomenada etapa preclínica i que es caracteritza per contenir uns nivells anòmals de biomarcadors d’AD però que cognitivament no presenten cap símptoma. Seguidament, una etapa més curta on els pacients desenvolupen els símptomes de demència i trastorn cognitiu. Mentre les característiques i conseqüències de la malaltia de l’Alzheimer són conegudes i evidents, les seves causes no es coneixen completament. L’auge d’estudis observacionals globals, on hi participin múltiples institucions i que agrupen grans quantitats de pacients lligat amb el ràpid desenvolupament de tècniques avançades d’anàlisi de dades ajudaran a l’estudi de l’AD, els seus biomarcadors, les causes i els factors de risc. En aquesta tesi, presentem diferents eines metodològiques per l’anàlisi de la malaltia de l’Alzheimer utilitzant imatges de ressonància magnètica (MRI, en anglès). Ens centrem en l’estudi de l’etapa preclínica de l’AD utilitzant eines estadístiques i d’aprenentatge automàtic. Els tres principals resultats d’aquesta tesi són: en primer lloc, un programa de llicència lliure per l’anàlisi estadístic i no lineal de neuroimatge en estudis poblacionals. L’eina busca complementar els models lineals oferts pels programes estàndard de processament de neuroimatges que limiten l’estudi dels efectes de diferents factors sobre biomarcadors d’imatge fruit de relacions no lineals entre ells. En segon lloc, analitzarem l´associació entre l’estructura cerebral mesurada mitjançant MRI i la patologia latent al llarg del continu de la malaltia i en diferents etapes. A diferència d´utilitzar fenotips de caire clínic/cognitiu, àmpliament estudiats per la comunitat científica i que defineixen la fase més tardana de la malaltia, l’ús de biomarcadors ens permet estudiar tot l’espectre de l’Alzheimer i posar el focus en la fase més inicial i asimptomàtica. Finalment, presentem un marc conceptual on s’utilitzen mètodes d’aprenentatge automàtic i ressonàncies magnètiques per a la predicció de subjectes immersos en l’etapa preclínica, és a dir, que no presenten deteriorament cognitiu ni pèrdua de memòria però que presenten un nivell anòmal de beta-amiloide. Mitjançant un estudi transversal i un altre longitudinal, aquest marc s’avalua en el context de selecció de participants en assajos clínics per a la prevenció de la malaltia de l’Alzheimer. La metodologia desenvolupada proporciona un potencial impacte rellevant tant en l’estalvi monetari com en la reducció de tests invasius o radioactius duts a terme pels participants