Capacidad predictiva clínica y molecular de respuesta a quimioterapia neoadyuvante en pacientes con tumor vesical músculo invasivo

Abstract

INTRODUCCIÓN: La quimioterapia neoadyuvante (QNA) basada en cisplatino seguida de cistectomía constituye el tratamiento recomendado para el cáncer de vejiga músculo invasivo (CVMI) con el mayor nivel de evidencia. La QNA basada en cisplatino ha demostrado un beneficio significativo en supervivencia global (SG) a 5 años. Diversos metaanálisis han demostrado que el beneficio del tratamiento con QNA se limita a un subconjunto de pacientes. Aquellos pacientes que logran una respuesta patológica completa (RPc) obtienen el mayor beneficio en términos de SG, supervivencia cáncer específica (SCE) y supervivencia libre de progresión (SLP). Actualmente, en la práctica clínica, no se dispone de marcadores predictivos de RPc a QNA basada en platino. Las variables clínicas y patológicas no son capaces de predecir la respuesta de manera adecuada. La clasificación jerárquica según la taxonomía del CVMI y la expresión de genes implicados en las vías de reparación del ADN o en la respuesta inmune se han relacionado con la predicción de respuesta. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo con 112 pacientes diagnosticados de CVMI. Se han recogido variables clínicas, patológicas, taxonómicas mediante inmunohistoquímica y de expresión de ARN extraído mediante Covaris® y cuantificado mediante la plataforma Nanostring®. Se han incluido genes relacionados con la reparación de ADN, con respuesta inmunitaria, con dianas terapéuticas y con la clasificación taxonómica. Se ha analizado la capacidad predictiva de dichas variables respecto a la RPc y su relación con la supervivencia. RESULTADOS: La capacidad predictiva sólo con las variables clínicas y patológicas fue menor (área bajo la curva, AUC=0,52). Al añadir la información que aportaban las variables de taxonomía y de expresión genética se observó un aumento de la capacidad predictiva (AUC=0,671). La mayor capacidad predictiva se logró con el análisis conjunto de las variables clínicas (hidronefrosis), patológicas (histología urotelial), de taxonomía (BASQ) y genéticas (RAD51 y CXCL9) (AUC=0,671). Acorde con lo descrito en la literatura, en nuestro estudio la RPc también se asoció significativamente a mejor SG, SCE y SLP (p=0,001 en todos los casos). La firma predictiva clínica y molecular que incluía la información de las variables correspondientes a hidronefrosis, histología urotelial, taxonomía y expresión genética mediante ARN de RAD51, CXCL9 y PARP se asoció a mayor SG (p=0,01) y SCE (p=0,033) de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, no alcanzó la asociación estadísticamente significativa en relación a una mayor SLP (p=0,059). CONCLUSIONES: El análisis conjunto de variables clínicas, patológicas, taxonómicas y de expresión genética aumenta la capacidad predictiva de respuesta y puede tener implicaciones sobre el pronóstico. Es preciso validar estos resultados en series independientes, así como realizar estudios prospectivos para identificar qué firma predictiva clínica y molecular va a ser capaz de lograr la mayor capacidad predictiva de respuesta a la QNA basada en cisplatino en el CVMI.

INTRODUCTION: Cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by cystectomy is the recommended treatment for invasive muscle bladder cancer (MIBC) with the highest level of evidence. Cisplatin-based NAC has demonstrated a significant 5-year overall survival benefit (OS). Various meta-analyses have shown that the benefit of NAC treatment is limited to a subset of patients. Patients who achieve a complete pathological response (cPR) get the most benefit in terms of OS, cancer specific survival (CSS) and progression-free survival (PFS). Currently, in clinical practice, predictive markers of cPR to NAC based on platinum are not available. Clinical and pathological variables are not able to predict the response properly. The hierarchical classification according to the taxonomy of MIBC and the expression of genes involved in DNA repair pathways or immune response have been linked to the prediction of response. MATERIAL AND METHODS: Retrospective study with 112 patients diagnosed with MIBC. There have been collected clinical and pathologic variables, taxonomical information by immunohistochemistry and RNA expression extracted by Covaris ® and quantified using the Nanostring® platform. Genes related to DNA repair, immune response, therapeutic targets and taxonomic classification have been included. We analyzed the predictive capacity of these variables with respect to the cPR and its relationship with survival. RESULTS: Predictive capacity only with clinical and pathological variables was lower (area under the curve, AUC=0,52). Adding the information provided by the taxonomy and genetic expression variables an increase in predictive capacity was observed (AUC=0,671). The greatest predictive capacity was achieved through the joint analysis of clinical variables (hydrophrosis), pathological (urothelial histology), taxonomy (BASQ) and genetics (RAD51 and CXCL9) (AUC=0,671). As described in the literature, in our study the cPR was also associated significantly with better OS, CSS and PFS, p=0,001 in all cases). The clinical and molecular predictive signature that included information from the variables corresponding to hydronephrosis, urothelial histology, taxonomy and RNA expression of RAD51, CXCL9 and PARP was significantly associated with higher OS (p=0,01) and CSS (p=0,033). However, it did not achieve statistically significant association in relation to higher PFS (p=0,059). CONCLUSIONS: Joint analysis of clinical, pathological, taxonomic and genetic expression variables increases predictive response and may have implications for prognosis. These results need to be validated in independent series, as well as prospective studies to identify which clinical and molecular predictive firm will be able to achieve the highest predictive capacity to respond to NAC based on cisplatin in MIBC.