New Methodology for C-N Bond Formation within Iodine Redox Manifolds

Abstract

Els últims desenvolupaments en el camp de la construcció d’enllaços carboni-nitrogen es mostren en aquesta tesi doctoral. En aquesta, es revelen alternatives més verdes a les metodologies sintètiques comunes, amb l’ús de reactius de iode hipervalent i iode molecular com a principals promotors. Inicialment, es presenta l’ús de reactius de iode hipervalent definits que promouen l’aminació C-H selectiva i directa del nucli indol de diferents tipus de triptamines. Començant per l’aminació general, transformacions posteriors, com la iodació, fluoració, etc. es van realitzar per tal de rendir productes més funcionalitzats, amb una quimioselectivitat remarcablement alta. Per tant, s’ha fet disponible un major grau de diversificació estructural per als derivats triptamínics, proveint blocs de construcció (building blocks) que obren espai químic per a més exploració. Seguidament, es discuteix l’aminació catalítica fotoquímica d’arens. La reacció es dóna en catàlisi de iode i presència de llum visible com a iniciador, i permet l’accés a un ventall d’aril amines substituïdes. L’ampli abast de la reacció es va poder expandir encara més a derivats bloquejats amb grups silil, que experimenten una aminació intramolecular per tal de donar lloc a heterocicles de set membres. L’escissió del grup silil permet l’accés a les corresponents anilines 3-substituïdes. L’aminació directa d’enllaços C-H alifàtics ha estat una de les transformacions més desafiants en la química orgànica. En la última part de la tesi, reportem l’esmunyedissa aminació C(sp3)-H sota un sistema catalític únic, basat en la recentment desenvolupada aminació intramolecular. Aquesta estratègia sintètica pràctica permet l’accés a blocs de construcció aminats. És presentada també una extensió que fomenta múltiples aminacions C-H per a aconseguir heterocicles aminats. La utilitat sintètica de la metodologia és demostrada per la síntesi de quatre productes farmacèutics rellevants.

En esta Tesis Doctoral se describen los últimos avances en el campo de la construcción de enlaces carbono-nitrógeno. En ella se discuten alternativas más verdes, comparadas con las metodologías más comunes, mediante el uso de reactivos hipervalentes de yodo y yodo molecular como principales promotores. En la primera sección se presenta el uso de reactivos hipervalentes de yodo que promueven la aminacion C-H directa y selectiva del grupo indol en varios derivados de triptamina. A partir de esta aminación general, otras transformaciones, tales como iodinación, fluorinación, etc. fueron llevadas a cabo, obteniendo productos altamente funcionalizados con una remarcable alta quimioselectividad. De este modo, una alta diversificación estructural de derivados de triptamina están disponibles, proveyendo diferentes componentes que permiten futuras exploraciones en este área. En la siguiente sección, se describe la aminación fotoquímica y catalítica de arenos. Esta reacción funciona mediante catálisis de yodo molecular en presencia de luz visible como iniciador, dando acceso a un amplio rango de arilaminas con diferentes patrones de substitución. Esta metodología es muy general y puede expandirse a derivados con silicio que dan lugar a heterociclos de siete miembros. La ruptura de este enlace silicio-carbono da acceso a las correspondientes anilinas meta-subtituidas. La aminación directa de enlaces C-H alifáticos es una de las transformaciones más dificiles de conseguir en química orgánica. En la última parte de esta Tesis se describe la aminación intermolecular de C(sp3)-H basada en la recientemente desarrollada versión intramolecular. Esta estrategia sintética permite el acceso a diferentes estructuras aminadas de importancia. También se presenta la extensión de esta metodología hacia la aminacion de multiples C-H, obteniendo aza-heterociclos. La utilidad práctica de esta metodología esta demostrada mediante la síntesis de cuatro compuestos de interés farmacéutico

The latest developments in the field of oxidative carbon-nitrogen bond construction are represented in this Doctoral Thesis. Greener alternatives to established synthetic methodologies have been disclosed with the use of hypervalent iodine reagents and molecular iodine as main promoters. Initially, the use of defined hypervalent iodine reagents that promote the selective direct C-H-amination at the indole core of various tryptamines is presented. Starting from the general amination, subsequent transformations, such as iodination, fluorination etc. were performed to afford higher-functionalized products with a noteworthy chemoselectivity. Consequently, a higher degree of structural diversification has become available for tryptamine derivatives, providing building blocks that open chemical space for further exploration. Subsequently, a photochemical catalytic amination of arenes is discussed. The reaction proceeds under benign iodine catalysis in the presence of visible light as the initiator and provides access to a range of differently substituted arylamines. The broad scope of the reaction could further be expanded to silyl-tethered derivatives, which undergo intramolecular amination to give rise to seven-membered heterocycles. Cleavage of the silicon tether provides access to the corresponding 3-substitued anilines. The direct amination of aliphatic C-H bonds has remained one of the most challenging transformations in organic chemistry. In the last part of this thesis, the elusive intermolecular C(sp3)-H amination based on a unique homogeneous iodine catalyst system is reported. This practical synthetic strategy allows the access to aminated building blocks. An extension that fosters innovative multiple C-H amination toward aminated heterocycles is also presented. The synthetic utility of the methodology is demonstrated by the synthesis of four relevant pharmaceuticals.