Alteracions metabolòmiques en el càncer d'endometri

Abstract

El càncer d’endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent en els països desenvolupats. Malgrat que la majoria dels carcinomes són curables amb un tractament adequat, al voltant del 20% dels tumors es comporten de forma agressiva i suposen un repte terapèutic. És per aquest motiu que sorgeix la necessitat d’identificar nous paràmetres per tal de seleccionar pacients amb risc de recidiva o metàstasi. La cèl•lula eucariota presenta canvis en el seu metabolisme com a resposta coordinada a diferents situacions fisiològiques i patològiques, entre elles el càncer. L’anàlisi del metaboloma, mitjançant la metabolòmica, pot permetre identificar metabòlits diferencials que representen el producte final de les vies de senyalització que estan alterades en el càncer. Per aquest motiu hem volgut realitzar una anàlisi metabolòmica del càncer d’endometri. A més a més, per tal de validar els resultats i traslladar-los a la pràctica clínica s’han avaluat els nivells d’expressió dels metabòlits diferencials més significatius en arrays de teixit (TMAs). En primer lloc, els resultats han mostrat que el procés de carcinogènesi del càncer d’endometri defineix un perfil metabolòmic específic. Els resultats suggereixen que la via dels endocannabinoides pot estar implicada en la gènesi i progressió del carcinoma endometrioide. Així mateix, l’alteració del metabolisme de les purines pot estar implicada en fenòmens d’invasió miometrial en el càncer d’endometri. En segon lloc, l’estudi metabolòmic ha mostrat un perfil diferencial entre carcinomes endometrioides i serosos. A més a més, ha permès identificar dues molècules, ADI1 i BCAT1, que poden estar implicades en la gènesi de les neoplàsies endometrioides i en la progressió tumoral. Així mateix, aquests compostos poden ajudar a establir el diagnòstic diferencial entre aquests dos subtipus histològics amb pronòstics molt diferents. Finalment, partint de la premissa que l’angiogènesi és un mecanisme essencial per al creixement, invasió i disseminació tumoral i que els carcinomes d’endometri amb flux sanguini intratumoral disminuït tenen pitjor pronòstic, s’ha analitzat el perfil metabolòmic del càncer d’endometri en funció del seu flux sanguini. El resultats mostren un perfil metabolòmic específic dels tumors segons el seu flux sanguini i permeten identificar Resolvina D i fosfolípids específics diferencials entre tumors d’alt i baix flux sanguini. Aquestes molècules poden estar implicades en l’angiogènesi i progressió tumoral en el càncer d’endometri.

El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más frecuente en los países desarrollados. A pesar de que la mayoría de los carcinomas son curables con un tratamiento adecuado, alrededor del 20% de los tumores se comportan de forma agresiva y suponen un reto terapéutico. Por este motivo surge la necesidad de identificar nuevos parámetros que permitan seleccionar pacientes con riesgo de recidiva o metástasis. La célula eucariota presenta cambios en su metabolismo como respuesta coordinada a diferentes situaciones fisiológicas y patológicas, entre ellas el cáncer. El análisis del metaboloma, mediante la metabolómica, puede ayudar a identificar metabolitos diferenciales que representan el producto final de las vías de señalización que están alteradas en el cáncer. Por esta razón hemos querido realizar un análisis metabolómico del cáncer de endometrio. Además, para la validación de los resultados y su translación a la práctica clínica se han evaluado los niveles de expresión de los metabolitos diferenciales más significativos en arrays de tejido (TMAs). En primer lugar, los resultados han mostrado que el proceso de carcinogénesis del cáncer de endometrio define un perfil metabolómico específico. Los resultados sugieren que la vía de los endocannabinoides puede estar implicada en la génesis y progresión del carcinoma endometrioide. Además, la alteración del metabolismo de las purinas puede estar implicada en fenómenos de invasión miometrial en el cáncer de endometrio. En segundo lugar, el estudio metabolómico ha mostrado un perfil diferencial entre carcinomas endometrioides y serosos. Además ha permitido identificar dos moléculas, ADI1 i BCAT1, que pueden estar implicadas en la génesis de las neoplasias endometrioides así como en la progresión tumoral. Asimismo, estos dos compuestos pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial de estos dos subtipos histológicos con pronósticos tan distintos. Finalmente, partiendo de la base que la angiogénesis es un mecanismo esencial para el crecimiento, invasión y diseminación tumoral y que los carcinomas de endometrio con flujo sanguíneo intratumoral disminuido tienen peor pronóstico, se ha analizado el perfil metabolómico del cáncer de endometrio en función de su flujo sanguíneo. Los resultados muestran un perfil metabolómico específico de los tumores según su flujo sanguíneo y permiten identificar Resolvina D i fosfolípidos específicos diferenciales entre tumores de alto y bajo flujo sanguíneo. Estas moléculas pueden estar implicadas en la angiogénesis y progresión tumoral en el cáncer de endometrio.

Endometrial cancer is the most frequent gynecological malignancy in developed countries. Although most carcinomas are curable with adequate treatment, about 20% of tumors behave aggressively and pose a therapeutic challenge. For this reason, there is a need to identify new parameters that allow the selection of a patient with risk of recurrence or metastasis. The eukaryotic cell presents changes in its metabolism as a coordinated response to different physiological and pathological situations, including cancer. The analysis of the metabolome, through metabolomics, can help identify differential metabolites that represent the final product of the signaling pathways that are altered in cancer. For this reason we wanted to perform a metabolomic analysis of endometrial cancer. In addition, for the validation of the results and their translation to clinical practice, the expression levels of the most significant differential metabolites have been evaluated using tissue arrays (TMAs). First, the results have shown that the process of carcinogenesis of endometrial cancer defines a specific metabolomic profile. The results suggest that the endocannabinoid pathway may be involved in the genesis and progression of endometrioid carcinoma. In addition, the alteration of the purine metabolism may be involved in myometrial invasion phenomens in endometrial cancer. Second, the metabolomic study has shown a differential profile between endometrioid and serous carcinomas and has allowed the identification of two molecules, ADI1 and BCAT1, which may be involved in the genesis of endometrioid neoplasms as well as in tumor progression. Likewise, these two compounds can be useful in the differential diagnosis of these two histological subtypes with such different prognoses. Finally, starting from the basis that angiogenesis is an essential mechanism for tumor growth, invasion and dissemination and that endometrial carcinomas with decreased intratumoral blood flow have a worse prognosis, the metabolomic profile of endometrial carcinoma has been analysed according to its blood flow. The results show a specific metabolomic profile of the tumors according to their blood flow and allow identifying Resolvin D and specific phospholipids differentials between high and low blood flow tumors. These molecules may be involved in angiogenesis and tumor progression in endometrial cancer.