Empremta molecular del fenomen clínic de tolerància isquèmica induït per isquèmia cerebral transitòria

Abstract

Els atacs isquèmics transitoris (AITs) constitueixen l’expressió clínica de la isquèmia cerebral transitòria i, freqüentment, precedeixen a l’infart cerebral. Tot i que els AITs estan associats amb un elevat risc de patir un ictus isquèmic posterior, contribueixen al desenvolupament del fenomen de la tolerància isquèmica (TI), que condueix a una resposta genòmica i proteòmica amb efectes importants sobre els sistemes homeostàtic, inflamatori i endotelial. L’estudi de biomarcadors relacionats amb aquest fenomen està adquirint una gran importància amb la idea de conèixer millor els canvis fisiopatològics d’aquesta protecció.

L’objectiu general de la tesi ha estat la confirmació de l’existència del fenomen de TI induït pel patiment d’un AIT previ a l’infart cerebral en una cohort de pacients consecutius (registre ESTOICA, n=541) i de la seva traducció en canvis en el nivells d’expressió de biomarcadors circulants.

Es van analitzar diferències clíniques, radiològiques i pronòstiques entre els pacients amb un AIT previ recent (n=40 [7,4%]) a l’ictus isquèmic i els que no l’havien patit amb anterioritat. També es van estudiar diferències en l’expressió de proteïnes, metabòlits i miRNAs circulants entre els dos grups.

Els pacients amb un AIT previ recent presentaren un perfil etiològic diferent, amb un predomini de subtipus ateromatós i llacunar, i una millor evolució clínica i radiològica que es tradueix en un possible fenomen de TI. A més, hem identificat canvis en l’expressió proteica, metabòlica i de miRNAs circulants, fet que revela la implicació de diferents vies i actors en aquest fenomen i que poden constituir noves dianes per al desenvolupament de teràpies de neuroprotecció.

Los ataques isquémicos transitorios (AITs) constituyen la expresión clínica de la isquemia cerebral transitoria y, frecuentemente, preceden al infarto cerebral. Aunque los AITs están asociados a un elevado riesgo de sufrir un ictus isquémico posterior, contribuyen al desarrollo del fenómeno de la tolerancia isquémica (TI), que conduce a una respuesta genómica y proteómica con efectos importantes sobre los sistemas homeostático, inflamatorio y endotelial. El estudio de biomarcadores relacionados con este fenómeno está adquiriendo una gran importancia con la idea de conocer mejor los cambios fisiopatológicos de esta protección.

El objetivo general de la tesi ha estado la confirmación de la existencia del fenómeno de TI inducido por el hecho de sufrir un AIT previo al infarto cerebral en una cohorte de pacientes consecutivos (registro ESTOICA, n=541) y de su traducción en cambios en los niveles de expresión de biomarcadores circulantes.

Se analizaron las diferencias clínicas, radiológicas y pronosticas entre los pacientes con un AIT previo reciente (n=40 [7,4%]) al ictus isquémico y los que no lo habían sufrido con anterioridad. También se estudiaron las diferencias de expresión de proteínas, metabolitos y miRNAs circulantes entre los dos grupos.

Los pacientes con un AIT previo reciente presentaron un perfil etiológico diferente, con un predominio de los subtipos ateromatoso y lacunar, y una mejor evolución clínica y radiológica que se traduce en un posible fenómeno de TI. A parte, hemos identificado cambios en la expresión proteica, metabólica y de miRNAs circulantes, echo que revela la implicación de diferentes vías y actores en este fenómeno y que pueden constituir nuevas dianas para el desarrollo de terapias de neuroprotección.

Transient ischemic attacks (TIAs) constitute the clinical expression of transient cerebral ischemia and frequently precede cerebral infarction. Although TIAs are associated with a high risk of subsequent ischemic stroke, they also contribute to the development of ischemic tolerance (IT) phenomenon, leading to a genomic and proteomic response with important effects on the homeostatic, inflammatory and endothelial systems. The study of IT biomarkers is an emerging field with the goal of improving the knowledge on the physiopathological changes that occur during IT.

The main objective of the present thesis was the confirmation of the existence of the IT phenomenon induced by a previous TIA to ischemic stroke in a cohort of consicutive patients (ESTOICA register, n = 541) and its translation in changes in the expression levels of circulating biomarkers.

Clinical, radiological and prognostic differences were analyzed between patients with a prior TIA (n = 40 [7.4%]) to ischemic stroke and those who had not suffered it. Differences were also studied in the expression levels of proteins, metabolites and circulating miRNAs between these two groups.

Patients with a previous TIA had a different etiologic profile, with a predominance of atheromatous and lacunar subtypes, and a better clinical and radiological evolution that translates into a possible IT phenomenon. In addition, we have identified changes in protein, metabolic and circulating miRNAs, which reveals the involvement of different pathways and actors in this phenomenon and which could provide new targets for the development of neuroprotection therapies.