Metabolomics strategy to comprehend the interactions between circadian rhythms and flavanol activity on the hepatic metabolism

Abstract

Un extracte de proantocianidinas extretes de la llavor del raïm (GSPE) ha estat relacionat amb un ampli rang de efectes beneficiosos per la prevenció i tractament de les alteracions metabòliques hepàtiques induïdes per l’obesitat, p.e., la resistència a la insulina o l’esteatosi. A més, el GPSE és capaç de modular els ritmes circadians del fetge, els quals es troben desajustats a l’obesitat, suggerint que el GSPE pot regular parcialment el metabolisme de lípids i glucosa modulant els ritmes circadians hepàtics. La metabolòmica per RMN pot ser una tècnica adequada per l’estudi de la interacció entre l’efecte de les proantocianidines i els ritmes circadians del metabolisme hepàtic. En aquest sentit, aquesta tesi te com a objectius avaluar si el GSPE té diferents efectes sobre el metabolisme hepàtic depenent del temps d’administració en animals que pateixen la síndrome metabòlica. Addicionalment, es va estudiar la disrupció dels ritmes circadians del metabolisme hepàtic, causats per l’obesitat, a ambdós gèneres per a eludir si aquesta disrupció és depenent del sexe. Les femelles van mostrar una major resistència i flexibilitat quan eren alimentades amb una dieta obesogénica. L’administració crònica de GSPE va presentar efectes diferents en rates mascles obeses depenent del temps d’administració. Moltes dels efectes beneficiosos es van trobar en els animals que van ser tractats al principi de la fase lluminosa. A més, també es va observar un possible efecte antioxidant i una millora en la sensibilitat hepàtica a la insulina en aquest animals. Els resultats d’aquesta tesi ens mostren la importància del temps d’administració del GPSE. A més, aquesta tesi ens ensenya que les rates femelles obeses tenen una millor flexibilitat dels ritmes circadians hepàtics.

El extracto de proantocianidinas procedente de la semilla de uva (GSPE) se ha asociado a un amplio rango de efectos beneficiosos para la prevención o tratamiento de las alteraciones metabólicas hepáticas causadas por la obesidad, p.ej. resistencia a la insulina o esteatosis. Además, el GPSE es capaz de modular los ritmos circadianos hepáticos, los cuales son alterados por la obesidad. Por lo tanto, esto sugiere que el GPSE puede regular parcialmente el metabolismo lipídico y glucídico a través de la modulación de los ritmos circadianos. La metabolòmica basada en RMN es una técnica adecuada para el estudio de las interacciones entre los efectos de las proantocianidinas i los ritmos circadianos del metabolismo hepático. El objetivo de esta tesis es evaluar si los efectos del GSPE son diferentes dependiendo del momento del día de administración en animales que padecen síndrome metabólico. También se han estudiado las alteraciones en los ritmos circadianos del metabolismo hepático provocadas por una dieta obesogénica para determinar si, dicha alteración, es diferente en función el género. Las ratas hembra obesas mostraron una mayor resistencia y flexibilidad en los ritmos circadianos del metabolismo hepático.

La administración crónica de GSPE presentó diferentes efectos en ratas macho obesas en función del momento de su administración. La mayoría de los efectos beneficiosos fueron hallados cuando el GSPE fue dado al inicio de la fase lumínica. Solo en dichos animales se observó un posible efecto antioxidante y una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado. Los resultados de esta tesis eluciden la importancia del momento de administración del GSPE. Además, esta tesis demuestra una mayor flexibilidad en los ritmos circadianos en ratas hembra obesas.

A grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) has been associated with a widely range of beneficial effects for the prevention and treatment of hepatic metabolic disturbances induced by obesity, such as insulin resistance or steatosis. Moreover, GSPE is capable to modulate the clock system in the liver, which is also disrupted in an obesity status, thus suggesting that GSPE can partially regulate lipid and glucose metabolism by modulating the hepatic circadian rhythms. NMR-based metabolomics strategy is an adequate approach to study the interaction between the proanthocyanidin effects and the circadian rhythmicity of the hepatic metabolism. In this regard, this thesis aims to evaluate whether a grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) has different effects on the hepatic metabolism depending on the administration time, in a metabolic syndrome situation. The circadian rhythm disruption of the hepatic metabolism, caused by obesity, was studied in both genders in order to elucidate whether this disruption is gender-dependent. Female animals showed to be more resistance and flexible against an obesogenic diet. The chronic administration of GSPE presented different effects in obese male rats depending on its administration time. A large amount of its beneficial effects were found when GSPE was given at the beginning of the light phase. Possible antioxidant effects and an improvement in hepatic insulin sensitivity were only observed in those animals. The results of this thesis elucidate the importance of the administration time of GSPE. Additionally, this thesis shows the better circadian rhythm flexibility of obese female rats.