Multiapproach computational modelling of tuberculosis : understanding its epidemiological dynamics for improving its control in Nigeria

Abstract

Tuberculosis (TB) is an infectious disease that is considered to be the biggest killer of mankind in the history of infectious diseases. There are still more than 10 million new TB cases every year and it causes more than 1.5 million deaths annually, according to World Health Organization estimates. Nigeria, with a persistent incidence of about 219 cases per 100000 inhabitants on 2019, is among the 8 countries that accounted for two-thirds of the new TB cases in 2018. The control of the disease in this country is coordinated by the National Tuberculosis and Leprosy Control Program (NTBLCP). Despite efforts, current estimated prevalence is still similar to that of 1990. Epidemiological models can be used for a more precise diagnosis of TB situation in certain territories, as well as to help on the design and evaluation of control actions. In this project, two modelling approaches have been used to these ends. First, a top-down approach at the country level (Nigeria) by means of the design, testing and fitting of several SEIR-type models, aimed to provide a global picture of the situation and to quantify some of the most relevant parameters. Second, a bottom-up approach to a smaller area (Gombe state) by means of the design, testing and fitting of an agent-based model (ABM), aimed to unravel a particular context and to help on the design and quantification of control actions. In addition, fieldwork was also carried out in order to look for the particular socio-economic factors that are responsible for the epidemiological situation of TB spread; the statistical analysis of the data obtained is the third approach of this project. SEIR-type approach confirmed a dramatic low notification rate that varies from 16 to 20% during the analysed years (2000-2010). This factor revealed to be the bottleneck for the control of the disease in this country. Model’s predictions showed no relevant effects of control actions without a previous increase in the notification rate. Fieldwork was designed in coordination with NTBLCP local authorities with the aim of analysing socio-economic factors that condition such notification rate in Gombe state. It consisted of an initial gathering of epidemiological data, followed by a set of 52 in-depth interviews with TB patients from different health centres. Obtained data and interviews’ outcomes were statistically analysed using inferential statistics and Anova analysis of mean, with the help of machine learning techniques. Results were devastating: none of the patients interviewed had any knowledge of TB symptoms and 90% had no knowledge of TB transmission mechanisms after talking to the health workers. Mean patients’ delay before going to hospital was 9.6 weeks, and only 10% of interviewed patients went to the doctor within the first month of feeling sick. The epidemiological information obtained from the top-down approach and the results derived from the fieldwork were used for adapting an agent-based model (ABM) of TB spreading in the context of Gombe state. The resulting ABM was successfully fitted to the evolution of estimated prevalence and diagnosed cases from 2007 to 2016. Then, it was used to test different interventions aimed to increase the notification rate, decrease the diagnosis delay, and increase the population’s awareness regarding TB transmissible. The multi-approach methodology used in this project revealed to be a robust way of tackling a real problem. It was capable of providing a global and detailed picture of TB situation in a certain area, relating model’s parameters and outcomes with a real socioeconomic context, and generating a useful tool for helping on the design and evaluation of TB control actions.

La tuberculosi (TB) és la malaltia infecciosa que ha causat més morts a la història de la humanitat. Actualment, hi ha més de 10 milions de nous casos de TB cada any i provoca més d’1.5 milions de morts anuals, segons estimacions de l’Organització Mundial de la Salut. Nigèria, amb una incidència persistent d’uns 219 casos per 100.000 habitants l’any 2019, es troba entre els 8 països que van representar dos terços dels nous casos de tuberculosi el 2018. El control de la malaltia d’aquest país està coordinat pel Programa Nacional de Control de la Tuberculosi i la Lepra (NTBLCP). Malgrat els esforços, la prevalença estimada és la mateixa que s’estimava l’any 1990. Es poden utilitzar models per a un diagnòstic més precís de la situació de TB en determinats territoris, així com per ajudar en el disseny i avaluació de les accions de control. En aquest projecte, s’han utilitzat dues estratègies de modelització per fer-ho. En primer lloc, una estratègia top-down a nivell de país (Nigèria) mitjançant el disseny, proves i adequació de diversos models de tipus SEIR, amb l’objectiu de proporcionar una imatge global de la situació i quantificar alguns dels paràmetres més rellevants. En segon lloc, una estratègia bottom-up estudiant una àrea més petita, l’estat de Gombe, mitjançant el disseny, la prova i l’adequació d’un model basat en agents (ABM). El model ABM té per finalitat entendre en detall la situat particular de l’estat de Gombe i ajudar en el disseny i quantificació de possibles accions de control. També es va realitzar un treball de camp per buscar els factors socioeconòmics particulars responsables de la situació epidemiològica de la TB; l’anàlisi estadística de les dades obtingudes és la tercera estratègia de treball d’aquets projecte. L’aproximació mitjançant models top-down va confirmar una taxa de notificació molt baixa que varia del 16 al 20% durant els anys analitzats (2000-2010). Aquest factor es va revelar com el coll d’ampolla per al control de la malaltia en aquest país. Les prediccions del model no mostraven efectes rellevants de les accions de control sense un augment previ de la taxa de notificació. El treball de camp es va dissenyar en coordinació amb les autoritats locals NTBLCP amb l’objectiu d’analitzar els factors socioeconòmics que condicionen aquesta taxa de notificació a l’estat de Gombe. Va consistir en una recollida inicial de dades epidemiològiques, seguida d’un conjunt de 52 entrevistes amb pacients amb TB de diferents centres de salut. Les dades obtingudes i els resultats de les entrevistes es van analitzar mitjançant estadístiques inferencials i Anova, amb l’ajut de tècniques de Machine learning. Els resultats van ser devastadors: cap dels pacients entrevistats no coneixia els símptomes de la TB i el 90% no coneixia els mecanismes de transmissió de la TB després de parlar amb el personal sanitari. El retard mitjà de diagnòstic dels pacients va ser de 9.6 setmanes, i només el 10% dels entrevistats van acudir al metge durant el primer mes de sentir-se malalt. La informació obtinguda amb l’estratègia top-down i els resultats derivats del treball de camp es van utilitzar per adaptar el model ABM en el context de l’estat de Gombe. Es va ajustar amb èxit a l’evolució de la prevalença estimada i els casos diagnosticats del 2007 al 2016. A continuació, es va utilitzar per provar diferents intervencions destinades a augmentar la taxa de notificació, disminuir el retard de diagnòstic i augmentar la consciència de la població respecte a la TB transmissible. La metodologia utilitzant diferents estratègies utilitzada en aquest projecte s’ha mostrat com una forma robusta d’afrontar el problema real. Ha fet possible proporcionar una imatge global i detallada de la situació de la TB en un determinat àmbit, relacionar els paràmetres i els resultats del model amb un context socioeconòmic real i generar una eina útil per ajudar en el disseny i l’avaluació d’accions de control de la tuberculosi.

La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa que más muertes ha causado en la historia de las enfermedades infecciosas, conociéndose como the big killer. Es responsable de más de mil millones de muertes en los últimos 200 años. Hoy en día, todavía hay más de 10 millones de casos nuevos de TB cada año y causa más de 1.5 millones de muertes anuales, según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Nigeria, con una incidencia persistente de aproximadamente 219 casos / 105 habitantes para el año 2019, se encuentra entre los 8 países que representaron conjuntamente dos tercios de los nuevos casos de tuberculosis en 2018. El control de la enfermedad en este país está coordinado por el Programa Nacional de Control de Tuberculosis y Lepra (NTBLCP). A pesar de los esfuerzos, que se centran principalmente en la provisión de DOTS gratuitos (tratamiento observado directamente, curso corto) a personas con TB activa que acuden al hospital, la prevalencia estimada es de alrededor de 330 / 105 habitantes, que es aproximadamente igual a la prevalencia estimada de TB en 1990 (323 / 100,000). Los modelos epidemiológicos se pueden utilizar para un diagnóstico más preciso de la situación de TB en ciertos territorios, así como para ayudar en el diseño y evaluación de acciones de control. En este proyecto, se han utilizado dos enfoques de modelización para estos fines. Primero, un enfoque de arriba hacia abajo (top-down) a nivel de país (Nigeria) mediante el diseño, prueba y ajuste de varios modelos tipo SEIR, con el objectivo de proporcionar una imagen global de la situación y cuantificar algunos de los parámetros más relevantes. En segundo lugar, un enfoque de abajo a arriba (bottom-up) en una área más pequeña (estado de Gombe, en el noreste del país) mediante el diseño, prueba y ajuste de un modelo basado en agentes, con el objetivo de desentrañar un contexto particular y ayudar en el diseño y cuantificación de las acciones de control. Además, también se realizó un Trabajo de campo para investigar los factores socioeconómicos particulares que son responsables de la situación epidemiológica de la propagación de la tuberculosis. El análisis estadístico de los datos obtenidos es el tercer enfoque de este proyecto. Se construyeron varios modelos de tipo SEIR en un intento de caracterizar y comprender progresivamente la dinámica de la TB en diferentes contextos. Estos modelos se ajustaron a algunos países seleccionados de alta carga y baja carga en todo el mundo, y en particular a la situación epidemiológica en Nigeria. La división de la población infecciosa (enferma) en dos subpoblaciones, la de personas que se diagnostican (y se tratan) y la de las que no, confirman una tasa de notificación baja dramática que varía entre el 16 y el 20 % durante los años analizados (2000-2010). Este factor reveló ser el cuello de botella para el control de la enfermedad en este país. Las predicciones del modelo no mostraron efectos relevantes de las acciones de control sin un aumento previo en la tasa de notificación. El trabajo de campo se diseñó en coordinación con las autoridades locales de NTBLCP con el objetivo de analizar los factores socioeconómicos que condicionan dicha tasa de notificación en el estado de Gombe. Consistió en una recopilación inicial de datos de la sucursal del estado de NTBLCP Gombe, la Junta de Administración de Hospitales del Estado de Gombe y varios hospitales en el estado de Gombe, seguida de un conjunto de 52 entrevistas en profundidad con pacientes con tuberculosis de diferentes centros de salud. Los datos obtenidos y los resultados de las entrevistas se analizaron estadísticamente utilizando estadísticas inferenciales y análisis de medias de Anova, con la ayuda de técnicas de aprendizaje automático. Los resultados fueron devastadores: ninguno de los pacientes entrevistados conocía los síntomas de la tuberculosis y el 90 % no conocía los mecanismos de transmisión de la tuberculosis después de hablar con el personal sanitario. El retraso medio de los pacientes en acudir al centro médico fue de 9.6 semanas con una desviación estándar de 4.8; solo el 10 % de los pacientes entrevistados acudió al médico dentro del primer mes de sentirse enfermo, el 30 % dentro de 1-2 meses, el 20 % dentro de 2-3 meses y el 40 % después de sentirse enfermo durante más de 3 meses. La información epidemiológica obtenida del enfoque bottom-up y los resultados derivados del trabajo de campo se utilizaron para adaptar un modelo basado en agentes (ABM) de propagación de TB en el contexto del estado de Gombe. El ABM resultante se ajustó con éxito a la evolución de la prevalencia estimada y los casos diagnosticados de 2007 a 2016. Luego, se usó para probar diferentes intervenciones destinadas a aumentar la tasa de notificación, disminuir el retraso del diagnóstico y aumentar la conciencia de la población sobre la TB transmisible. La metodología de enfoque múltiple utilizada en este proyecto reveló ser una forma sólida de abordar un problema real. Fue capaz de proporcionar una imagen global y detallada de la situación de la TB en un área determinada, relacionar los parámetros y resultados del modelo con un contexto socioeconómico real, y generar una herramienta útil para ayudar en el diseño y la evaluación de acciones de control de TB.