Identificación de factores que favorecen la degeneración de las bioprótesis valvulares aórticas

Abstract

La calcificació és la causa més freqüent de la degeneració estructural de les biopròtesis valvulars aòrtiques. Tot i la seva importància, el mecanisme pel qual el teixit es calcifica segueix sent desconegut. S’han identificat diferents factors que podrien promoure-la, com la presència de fosfolípids de membrana en el teixit protèsic, el tractament químic utilitzat durant la seva fabricació i muntatge, l’estrès mecànic, la resposta de l’hoste contra l’empelt o el dipòsit de cèl·lules i proteïnes diverses. Les teràpies utilitzades des de fa temps per controlar o reduir la calcificació de les biopròtesis han sigut dissenyades seleccionant com a objectius alguns d’aquests factors anteriorment descrits. Aquest treball va demostrà que les biopròtesis Mitroflow LX, sense tractament anticalcificant afegit a la fixació amb glutaraldehid, presenta incidències de degeneració estructural valvular més elevades que la Perimount Magna, sense el mencionat tractament anticalcificant. Tot i que no es va obtenir significació estadística, els pacients d’aquest últim grup van tendir a mostrar millor supervivència després d’homogeneïtzar els grups aplicant una anàlisi per propensió.

A més de l’aplicació dels agents anticalcificants, aquest treball va investigar el paper que podrien jugar l’estrès oxidatiu i nitrós sobre el teixit biològic de les vàlvules cardíaques. Entre altres efectes, els radicals lliures produirien una lesió directa del xenoempelt, trencant els enllaços covalents aconseguits amb la fixació amb glutaraldehid. Aquest aspecte li faria perdre la seva estabilitat devant l’estrès mecànic permanent i la seva resistència davant l’acció de les proteïnases circulants. Els resultats van demostrar que els nivells plasmàtics de nitrotirosina i malondialdehid, biomarcadors de l’estrès nitrós i oxidatiu respectivament, en els pacients portadors d’una biopròtesi amb degeneració estructural valvular greu, no van ser significativament diferents dels del grup control, no portadors de biopròtesis. En conseqüència, tampoc es va trobar una activitat antioxidant compensatòria incrementada a través de la quantificació de la “capacitat antioxidant total” en plasma. La conclusió seria que l’estrès oxidatiu probablement tingui un paper efector i/o regulador en l’inici del procés, però que ja es trobi molt atenuat o absent en les fases finals de la malaltia, amb la calcificació establerta i estesa.

El fet d’implantar una pròtesi valvular massa petita per a una determinada superfície corporal, pot portar a un grau important de desproporció pròtesi-pacient (PPM), fet que afavoreix la degeneració estructural del teixit amb el pas dels anys. La pròtesi Perceval S no requereix sutura quirúrgica per la seva implantació; la seva vàlvula de pericardi boví va muntada en l’interior d’un suport de nitinol extern de molt poc gruix, fet que permetria implantar aquestes pròtesis en anells nadius més petits dels habituals, oferint tot i això bones àrees efectives de l’orifici valvular (EOA). En aquest context, el nostre estudi va avaluar aquesta pròtesi Perceval amb ecocardiografia Doppler sota condicions d’estrès farmacològic amb dobutamina endovenosa, i es va comparar amb un altre grup que va rebre una pròtesi convencional que sí requeria sutura quirúrgica (Magna-Ease). El grup Perceval va presentar els gradients en repòs lleugerament més elevats que el grup Magna-Ease, EOAs més petites i un percentatge res negligible de PPM greu en el grup. Els seus percentatges d’augment de l’EOA i EOA indexada per la superfície corporal en estrès màxim van ser bons, tot i que sorprenentment iguals que el grup Magna-Ease. Una explicació a aquests resultats inesperats es basaria en la sobreestimació de la mida de les biopròtesis Perceval implantades.

La calcificación es la causa más frecuente de la degeneración estructural de las bioprótesis valvulares aórticas. A pesar de su importancia, el mecanismo por el cual el tejido se calcifica sigue siendo desconocido. Se han identificado diferentes factores que podrían promoverla, como la presencia de fosfolípidos en el tejido protésico, el tratamiento químico utilizado durante su fabricación y montaje, el estrés mecánico, la respuesta del huésped al injerto o el depósito de células y proteínas diversas. Las terapias usadas desde hace tiempo para controlar o reducir la calcificación de las bioprótesis han sido diseñadas seleccionando como objetivos a algunos de estos factores anteriormente descritos. Este trabajo demostró que la bioprótesis Mitroflow LX, sin tratamiento anticalcificante añadido a la fijación con gluataraldheído, presenta incidencias de degeneración estructural valvular mucho mayores que la Perimount Magna, con dicho tratamiento anticalcificiante. Aunque no se obtuvo significación estadística, los pacientes de este último grupo tendieron a mostrar mejor supervivencia tras homogeneizar los grupos aplicando un análisis por propensión.

Además del uso de los agentes anticalcificantes, este trabajo investigó el papel que podrían jugar el estrés oxidativo y nitroso sobre el tejido biológico de las válvulas cardíacas. Entre otros efectos, los radicales libres producirían una lesión directa del xenoinjerto, rompiendo sus enlaces covalentes conseguidos tras la fijación con glutaraldheído. Este aspecto le haría perder su estabilidad ante el estrés mecánico permanente y su resistencia ante la acción de proteinasas circulantes. Los resultados demostraron que los niveles plasmáticos de nitrotirosina y malondialdheído, biomarcadores del estrés nitroso y oxidativo respectivamente, en los pacientes portadores de una bioprótesis con degeneración estructural grave, no fueron significativamente diferentes del grupo control, no portador de bioprótesis. Por consecuencia, tampoco se halló una actividad antioxidante compensatoria incrementada a través de la cuantificación de la “capacidad antioxidante total” en plasma. La conclusión sería que el estrés oxidativo probablemente tenga un papel efector y/o regulador al inicio del proceso, pero que ya se encuentre muy atenuado o ausente en la fases finales de la enfermedad, con la calcificación establecida y extendida.

El implantar una prótesis valvular demasiado pequeña para una determinada superficie corporal, puede conllevar un grado importante de desproporción prótesis-paciente (PPM), hecho que favorece la degeneración estructural del tejido con el paso de los años. La prótesis Perceval S no requiere sutura quirúrgica para su implante; su válvula de pericardio bovino va montada en el interior de un soporte de nitinol externo de muy poco grosor, algo que permitiría implantar estas prótesis en anillos nativos más pequeños de lo habitual, ofreciendo aun así buenas áreas efectivas del orificio valvular (EOA). En este contexto, nuestro estudio evaluó esta prótesis Perceval con ecocardiografía Doppler bajo condiciones de estrés farmacológico con dobutamina endovenosa y se comparó con otro grupo que había recibido una prótesis convencional que sí requería sutura quirúrgica (Magna-Ease). El grupo Perceval presentó los gradientes en reposo algo más elevados que el grupo Magna-Ease, EOAs más pequeñas y un porcentaje nada negligible de PPM severa en el grupo. Sus porcentajes de aumento con estrés máximo del EOA y EOA indexada por la superficie corporal fueron buenos, aunque sorprendentemente iguales que el grupo con la prótesis Magna-Ease. Una explicación a estos resultados inesperados estaría en la sobreestimación del tamaño de las bioprótesis Perceval implantadas.

The most common cause of structural valve degeneration is tissue calcification of the aortic bioprostheses. Despite its importance, the mechanisms that would explain this calcification are still not well understood. Some promoting factors have been identified such as the presence of phospholipids in the prosthetic tissue, chemical products used in the manufacturing processes, mechanical stress, host response against the graft, or several proteins and cell debris deposited in the tissue. Therapies used to prevent bioprostheses calcification have been selected according to some of these mentioned promoting factors. This work showed that the Mitroflow LX bioprosthesis, without anti-calcification treatment added after glutaraldehyde fixation process, had a much higher incidence of structural valve degeneration than the Perimount Magna valve, which already had anti-calfication treatment. Furthermore, the latter group showed a not significant trend to have better mid-term survival after adjusting the sample with a propensity score analysis.

Beyond the use of anti-calcification treatments, this work investigated the role of both the oxidative and nitrosative stress in the tissue degeneration process of the prosthetic heart valves. Among others, the free radicals may produce a direct lesion to the xenografts, breaking their covalent bonds, and leading to have heart valves much more susceptible to permanent mechanical stress damage and less resistant to the circulating proteinases action.

Patients carrying a biosprothesis with structural valve degeneration did not show significantly different plasmatic levels of nitrotirosine and malondialdehyde, biomarkers of nitrosative and oxidative stress respectively, than those of the control group who were not carriers of any bioprosthesis. Consequently, “total antioxidant capacity”was also not increased. The conclusion would be that oxidative stress most likely has an effector and regulatory role at the beginning of the process, but somehow would be attenuated or already absent in the later phases of the disease, once calcification has been established and spread.

Severe prosthesis-patient mismatch (PPM) occurs when the inserted heart valve is too small in relation to the patient’s body surface area, and eventually could lead to structural valve degeneration. The Perceval S valve does not require surgical suture to be implanted, its bovine pericardial valve is mounted inside an external thin stent made of nitinol, something that could facilitate its implantation in the small aortic annulus without loosing effective orifice area (EOA). In this context, our study assessed the Perceval valve with dobutamine stress Doppler echocardiography and was compared to another group that received a conventional bioprosthesis that required surgical suture (Magna-Ease). At rest, the Perceval group had higher mean transprosthetic gradients than the Magna-Ease group, smaller EOAs and a non negligible rate of severe PPM inside the group. Nonetheless, the increasing rates with the maximum stress of the EOA and EOA indexed to body surface area were good, but surprisingly similars to the ones found for the Magna-Ease valve. An explanation to these unexpected outcomes would be the oversizing of the implanted Perceval valves.