Impacto de la historia previa de estrés en la respuesta central y periférica a estímulos estresantes: adaptación versus sensibilización

Abstract

La exposición repetida a un mismo estímulo estresante provoca una disminución de algunas respuestas típicas de estrés como la del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), fenómeno que se puede denominar adaptación homotípica. Sin embargo, una historia previa de estrés puede también alterar la respuesta frente a nuevos estímulos estresantes (heterotípicos), habiéndose descrito tanto una reducción de ciertas respuestas (adaptación cruzada) como un incremento (sensibilización). En la presente tesis se ha estudiado en ratas macho adultas tanto la adaptación homotípica como la respuesta frente a estímulos heterotípicos utilizando la exposición repetida a inmovilización (IMOcr) y la exposición a estrés crónico impredecible (CUS) que combina varios estímulos estresantes. La IMOcr redujo la expresión de c-fos (marcador de activación neuronal) en un gran número de áreas del SNC, incluyendo mPFC y mpdPVN. El efecto de una sola experiencia previa con IMO también redujo la respuesta, pero el efecto fue menos evidente en algunas áreas. En cambio, la activación neuronal valorada mediante la fosforilación de la histona H3 en serina 10 (H3pSer10) fue más progresiva y relacionada con el grado de experiencia previa con el estímulo. Para demostrar la existencia de adaptación cruzada o sensibilización, se estudió la respuesta a una IMO aguda (IMOa) sobreimpuesta animales expuestos a IMOcr o CUS. En tanto que los animales sin experiencia previa de estrés mostraron una reducción de la ingesta, del peso, de la actividad en un ambiente nuevo y del consumo de sacarina (anhedonia), la IMOa no tuvo impacto en el grupo IMOcr y causó menos impacto en el grupo CUS. La respuesta HPA también se vio reducida en el grupo de IMOcr, pero incrementada en el CUS. Estos resultados indican que existe adaptación cruzada en algunas variables sensibles al estrés, pero no en otras como el eje HPA. Puesto que una forma trunca-da de FosB con una vida media larga (ΔFosB) puede reflejar áreas en las cuáles hay importantes modificaciones sinápticas, se estudió dicha expresión en ambos grupos. La IMOcr incrementó ΔFosB en unas pocas áreas, pero el CUS lo hizo en la mayoría de áreas estudiadas, lo que sugiere un impacto más generalizado. Finalmente, exploramos cómo IMOcr y CUS alteraban la respuesta frente un nuevo estímulo de intensidad mediana, la natación forzada (FST), que permite valorar estrategias de afrontamiento. Dado que algunos modelos de CUS utilizan la exposición a natación como estímulo estresante, se estudiaron dos modelos de CUS: con varias exposiciones a la natación (CUS(swim)) o con exposición a ruido en sustitución de la natación (CUS(noise)). La IMOcr no alteró la conducta de los animales en el FST, pero ambos modelos de CUS redujeron las conductas activas, siendo el impacto mayor en el grupo CUS(swim). Esto sugiere que la reducción de la conducta activa es en parte atribuible a una acción pro-depresiva del CUS, pero también a la experiencia repetida con la natación. El efecto diferencial de los tres modelos a nivel conductual no se reflejó en una activación diferencial del eje HPA. La IMOcr previa solo redujo la respuesta de c-fos al FST en mpdPVN y LSv, mientras que los dos grupos CUS redujeron la respuesta en LSv y NAcSh, siendo la reducción mayor y/o más generalizada en CUS(swim). En el caso de NAcSh, la reducción de la expresión de c-fos en ambos grupos CUS se localizó en las neuronas D2, lo que sugiere que esta división podría estar implicada en los efectos pro-depresivos de este modelo. En conjunto, este trabajo confirma la existencia de adaptación cruzada solo en algunas de las variables asociadas al estrés y muestra alteraciones en la res-puesta del SNC que pueden servir de base para explorar su substrato neurobiológico.

Repeated exposure to a unique stressor reduces some stress responses including hypothalamo-pituitary-adenocortical (HPA) axis activation, which has been termed as homotypic stress adaptation. However, previous stress expo-sure can also modify stress response to novel (heterotypic) upcoming stressors, reducing (cross-adaptation) or increasing (sensitization) some of these responses. In the present work, we have studied both homotypic adaptation and response to heterotypic stressors by exposing adult male rats to repeated immobilization (IMOcr) and to chronic unpredictable stress (CUS) which combines several stressors. IMOcr reduced c-fos expression (the uttermost used neuronal activity marker) broadly in various brain areas, including the mPFC and the mpdPVN. A single previous IMO exposure also reduced the response but to a lesser extent in some areas. In contrast, neuronal activity assessed by histone H3 phosphorylation in serine 10 (H3pSer10) showed a progressive reduction, which was related to the experience with the stressor. To demonstrate cross-adaptation or sensitization existence, we assessed the stress response elicited by an acute IMO (IMOa) superimposed to chronically stressed animals, by either IMOcr or CUS. Stress naïve subjects displayed a marked decline in food intake, body weight gain, activity in a novel environment and saccharin consumption (anhedonia) caused by IMOa, whilst IMOcr subjects displayed none of these changes. Interestingly, CUS experience partially diminished the abovementioned IMOa effects. Moreover, HPA axis response to IMOa was reduced in IMOcr subjects, in contrast to the increase shown by animals exposed to CUS. These results denote cross-adaptation in some stress-associated variables but not in others such as HPA axis response. To delve into the mechanisms responsible for this behavior, we studied the stable FosB truncated form (ΔFosB) accumulation in those subjects because it can provide in-sights about repeated activation and synaptic remodeling. IMOcr rose ΔFosB positive neurons in few brain regions while CUS did it in most of the regions analyzed, suggesting a wider impact of the latter. Finally, we explored how previous IMOcr and CUS exposure altered the response to the forced swim test (FST), a mild stressor which allows appraising coping strategies. Since some CUS models include swim as a stressor, we used two distinct CUS combinations: using several stressors including swim (CUS(swim)) and the same schedule replacing swim with noise stress (CUS(noise)). IMOcr had no effect in FST behavior but both CUS models de-creased active coping strategies, CUS(swim) showing a higher reduction. This suggests an increase of passive coping strategies partly due to CUS-induced pro-depressive effects as well as to previous experience with stimuli involving swimming. The adoption of different coping strategies was not reflected in a differential HPA axis response. Previous IMOcr exposure only decreased c-fos activation during FST in the mpdPVN and the LSv whilst CUS did it in the LSv and the NAcSh. Furthermore, CUS(swim) reduced it to a higher extent and more broadly than CUS(noise). Specifically, in the NAcSh, the reduced activation of c-fos was found exclusively in D2 neurons, suggesting a role for this neuronal subpopulation in the induction of CUS’ pro-depressive effects. Altogether, the present work confirms the existence of cross-adaptation phenomenon in some of the stress-related variables and shows alterations in the CNS response associated with them, which in turn, might lay foundations to explore the underlying neurobiological mechanisms.