Retos y oportunidades de la diseminación de la investigación clínica del cáncer

Abstract

Antecedents: L’assaig clínic controlat aleatoritzat (ACCA) és el millor estudi disponible per avaluar l’eficàcia de les intervencions en l’atenció a la salut. El càncer és l’àrea clínica en la que més ACCA ses duen a terme per avaluar productes terapèutics arreu del món. La disseminació dels estudis científics és un procés dinàmic que utilitza diverses estratègies per a donar a conèixer els seus resultats, ambla finalitat de facilitar la seva comprensió i aplicabilitat als usuaris potencials. La necessitat d’informació basada en evidència compiladai analitzada en un període curt de temps en la presa de decisions ensalut ha derivat en la creació de nous formats de revisió. Els biaixos de disseminació ocorren quan el perfil de disseminació d’una recerca està associat amb la direcció i/o naturalesa dels resultats. Objectius: L’objectiu principal d’aquesta tesi és descriure i analitzar els reptes i oportunitats de la disseminació clínica de la recerca clínica en càncer i presentar metodologies per disminuir aquest problema. Altres objectius, secundaris, d’aquesta tesi són: (i) descriure els protocols dels ACCAs en càncer autoritzats per l’Agencia Española de Medicamentos i Productos Sanitarios (AEMPS); (ii) determinar els biaixos de publicació de la cohort d’ACCAs en càncer autoritzats perla AEMPS; (iii) identificar, organitzar i presentar l’evidència disponible sobre l’eficàcia dels tractaments terapèutics mitjançant un nouformat de revisió; i (iv) realitzar un protocol d’un assaig clínic aleatoritzat que compleixi amb els estàndards metodològics internacionals. Mètodes: S’han portat a terme dos estudis i un exemple pràcticamb diferents metodologies. El primer estudi, observacional de cohort retrospectiva, va incloure els protocols dels ACCAs amb grup control (fase II i III) que avalues sin tractaments terapèutics en càncer i quehaguessin estat autoritzats per l’AEMPS entre 1999 i 2003. Per aestablir els biaixos de disseminació i els seus determinants, es va realitzar una cerca exhaustiva de les publicacions relacionades amb els protocols en diferents bases de dades i es va contactar als seus pro-motors i investigadors principals. L’anàlisi bibliomètrica d’aquestes publicacions es va realitzar a través de la plataforma Web of Science. El segon estudi és un mapa d’evidència de les revisions sistemàtiques(RS) dels tractaments terapèutics de als tumors del sistema gastrointestinal (GIST) i de teixits tous basat en la metodologia Global Evidence Mapping (GEM). Aquest mapa d’evidència va ser estructurata partir de les PICOs incloses en les RS que després van ser agrupa-des en cinc escenaris clínics per a GIST i vuit per als de teixits tous. Finalment, l’exemple pràctic és un protocol de recerca d’un ACCAfase II en pacients amb mieloma múltiple primari refractari basat enla iniciativa internacional SPIRIT. Resultats: Del primer estudi vam observar que dels 303 proto-cols que incloïen diversos tipus de càncer, 236 (77.8%) corresponien aestudis internacionals i 230 (76.2%) van ser patrocinats per empreses farmacèutiques. Comparats amb els estudis nacionals, els internacio-nals en la seva majoria eren fase III, tenien una grandària de mostramés gran, els seus protocols eren molt més exhaustius i el seu patroci-nador era una companyia farmacèutica. A partir d’aquests protocolses van identificar 168 publicacions, la qual cosa correspon a una taxa de publicació del 55.4% després d’un període de seguiment, de mitjana, de 12 anys. Del total, 74 estudis (24.4%) no són visibles decara al públic. La taxa de publicació va ser més alta per als estudis internacionals en comparació amb els nacionals (60.8% vs. 36.4%). Els estudis nacionals tenen un major risc de no publicar-se (OR 2.7;IC95% 1.5–4.8). En aquesta cohort d’ACCAs es van avaluar el biaix de localització i de citació, ja que els ACCAs amb resultats favora-bles van ser publicats en revistes de major factor d’impacte i van ser referenciats per altres autors un major nombre de vegades. Respectea l’anàlisi bibliomètrica, totes les publicacions van ser disseminadesen revistes internacionals i majoritàriament en revistes especialitzades. En el segon estudi, per tal de facilitar la seva comprensió, els resultats van ser dividits en dos grups, tenint en compte les característiques histològiques dels sarcomes. El primer grup descriu totes les intervencions terapèutiques per als GIST. En aquest mapa d’evidència vam identificar 17 revisions sistemàtiques que van incloure 66 estudis individuals, dels quals 43 eren estudis observacionals, 15 ACCAs i 8ACCAs fase II. D’acord a l’instrument AMSTAR, la qualitat de les RSs va ser de moderada a alta. Es van obtenir 14 PICOs que van incloure les diferents comparacions en cadas cun dels escenaris clínics.El segon grup descriu totes les intervencions terapèutiques pels tei-xits tous. Per aquest mapa d’evidència vam identificar 24 revisions sistemàtiques que van incloure 279 estudis individuals, dels quals 195 eren estudis observacionals, 41 ACCAS, 4 ACCAs no aleatoritzats i39 ACCAs fase II. D’acord a l’instrument AMSTAR, la qualitat deles RSs era de moderada a alta. L’exemple pràctic va permetre realitzar un protocol seguint les recomanacions de la iniciativa SPIRIT. Aquest treball va ser finançat amb fons públics i va comptar amb la collaboració de la industria farmacèutica. Conclusions: En la cohort de protocols d’ACCAs avaluats, els patrocinats per empreses farmacèutiques tenen, en general, una millor qualitat metodològica que els protocols patrocinats per grups nacionals. Prop de la meitat dels estudis en càncer autoritzats a Espanyadurant el període 1999–2003 romanen sense publicar i una quarta partd’ells estan completament ocults. L’àmbit exclusivament nacional és un factor associat a la no publicació dels resultats, mentre que si el patrocinador és una empresa farmacèutica i els resultats són favorables a les hipòtesis de l’estudi, està associat amb una disseminació mésràpida i àmplia dels resultats. Els mapes d’evidència de RSs són una metodologia útil i de confiança per identificar i presentar l’evidència disponible sobre intervencions terapèutiques. Les revisions incloses tenen una qualitat moderada a alta d’acord a AMSTAR. La majoriad’estudis inclosos en les RSs eren no experimentals. La llista de comprovació SPIRIT és una guia excellent per a realitzar un protocol que inclogui de manera exhaustiva la planificació, conducció, supervisió,interpretació i monitoratge d’un ACCA.

Antecedentes: El ensayo clínico controlado aleatorizado (ECCA) es el mejor estudio disponible para evaluar la eficacia de las intervenciones en el cuidado de la salud. El cáncer es el área clínica en la que más ECCAs se llevan a cabo para evaluar productos terapéuticos en todo el mundo. La diseminación de los estudios científicos es un proceso dinámico que utiliza diversas estrategias para dar a conocer sus resultados con el fin de facilitar su comprensión y aplicabilidad a los usuarios potenciales. Debido a la necesidad de información basada en la evidencia compilada y analizada en un periodo corto de tiempo para la toma de decisiones en salud han surgido nuevos formatos de revisión. Los sesgos de diseminación ocurren cuando el perfil de diseminación de una investigación está asociado con la dirección y/o naturaleza de los resultados. Objetivos: El objetivo principal de esta tesis es describir y analizar los retos y oportunidades de la diseminación clínica de la investigación clínica en cáncer y presentar metodologías para disminuir este problema. Otros objetivos, secundarios, de esta tesis son: (i) describir los protocolos de los ECCAs en cáncer autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS); (ii) determinar los sesgos de publicación de la cohorte de ECCAs en cáncer autorizados por la AEMPs; (iii) identificar, organizar y presentar la evidencia disponible sobre la eficacia de los tratamientos terapéuticos mediante un nuevo formato de revisión; y (iv) realizar un protocolo de un ensayo clínico aleatorizado que cumpla con los estándares metodológicos internacionales. Métodos: Se han realizado dos estudios y un ejemplo práctico con diferentes metodologías. El primer estudio es observacional de cohorte retrospectiva, incluyó los protocolos de los ECCAs con grupo control (fase II y III) que evaluaran tratamientos terapéuticos en cáncer y que hubiesen sido autorizados por la AEMPS entre 1999 y 2003. Para establecer los sesgos de diseminación y sus determinantes, se realizó una búsqueda exhaustiva de las publicaciones relacionadas con los protocolos en diferentes bases de datos, así mismo se contactó a sus promotores e investigadores principales. El análisis bibliométrico de estas publicaciones se realizó a través de la plataforma Web of Science. El segundo estudio es un mapa de evidencia de las revisiones sistemáticas (RSs) de los tratamientos terapéuticos de GIST y de Tejidos Blandos basado en la metodología Global Evidence Mapping (GEM). Este mapa de evidencia fue estructurado a partir de las PICOS incluidas en las RSs que luego fueron agrupadas en cinco escenarios clínicos para los tumores del sistema gastrointestinal (GIST) y ocho para los de tejidos blandos. Por último, el ejemplo práctico es un protocolo de investigación de un ECCA fase II en pacientes con mieloma múltiple primario refractario basado en la iniciativa internacional SPIRIT. Resultados: Del primer estudio observamos que de los 303 protocolos, que incluían diversos tipos de cáncer, 236 (77.8 %) corresponden a estudios internacionales y 230 (76.2 %) fueron patrocinados por empresas farmacéuticas. Comparados con los estudios nacionales los internacionales en su mayoría eran fase III, tenían un tamaño de muestra más grande, sus protocolos eran mucho más exhaustivos y su patrocinador era una compañía farmacéutica. A partir de estos protocolos se identificaron 168 publicaciones lo cual corresponde a una tasa de publicación del 55.4 % luego de un periodo de seguimiento, en promedio, de 12 años. Del total, 74 estudios (24.4 %) están totalmente ocultos al público. La tasa de publicación fue más alta para los estudios internacionales en comparación con los nacionales (60.8 %vs. 36.4 %). Los estudios nacionales tienen un mayor riesgo de no publicarse (OR 2.7; IC95 % 1.5–4.8). En esta cohorte de ECCAs se evaluaron el sesgo de localización y el de citación, ya que los ECCAs con resultados favorables fueron publicados en revistas de mayor factor de impacto y fueron referenciadas por otros autores un mayor número de veces. Según el análisis bibliométrico, todas las publicaciones fueron diseminadas en revistas internacionales y en su mayoría en revistas especializadas. Para facilitar la comprensión, los resultados del segundo estudio fueron divididos en dos grupos teniendo en cuenta las características histológicas de los sarcomas. El primer grupo describe todas las intervenciones terapéuticas para GIST. Para este mapa de evidencia identificamos 17 revisiones sistemáticas que incluyeron 66 estudios individuales de los cuales 43 eran estudios observacionales, 15 ECCAs (fase III) y 8 ECCAs fase II. De acuerdo al instrumento AMSTAR, la calidad de las RSs fue de moderada a alta. Se obtuvieron 14 PICOs que incluyen las diferentes comparaciones en cada uno de los escenarios clínicos. El segundo grupo describe todas las intervenciones terapéuticas para los sarcomas de tejidos blandos. Para este mapa de evidencia identificamos 24 revisiones sistemáticas que incluyeron 279 estudios individuales de los cuales 195 eran estudios observacionales,41 ECCAS, 4 ensayos clínicos no randomizados y 39 ECCAs fase II. De acuerdo al instrumento AMSTAR, la calidad de las RSs fue de moderada a alta. El ejemplo práctico permitió realizar un protocolo siguiendo las recomendaciones de la iniciativa SPIRIT. Este trabajo fue financiado con fondos públicos y contó con la colaboración de la industria farmacéutica. Conclusiones: En la cohorte de protocolos de ECCAs evaluados los patrocinados por empresas farmacéuticas tienen, en general, una mejor calidad metodológica que los protocolos patrocinados por grupos nacionales. Cerca de la mitad de los estudios en cáncer autorizados en España durante el periodo 1999–2003 permanecen sin publicar y una cuarta parte de ellos están completamente ocultos. El ámbito exclusivamente nacional es un factor asociado a la no publicación de los resultados, mientras que si el patrocinador es una empresa farmacéutica y los resultados son favorables a las hipótesis del estudio, está asociado con una más rápida y amplia diseminación de los resultados. Los mapas de evidencia de RSs son una metodología útil y confiable para identificar y presentar la evidencia disponible acerca de intervenciones terapéuticas. En el mapa de las revisiones incluidas tienen una calidad moderada a alta de acuerdo a AMSTAR. La mayoría de estudios incluidos en las RSs fueron no experimentales. La lista de comprobación SPIRIT es una excelente guía para realizar un protocolo que incluya de manera exhaustiva la planificación, conducción, interpretación y monitorización de un ECCA.

Background: Randomized Controlled Clinical Trials (RCTs) are the best studies available to evaluate the effectiveness of health care interventions. Cancer is the most prominent clinical area where RCTs are employed throughout the world to evaluate therapeutic products. Dissemination of scientific studies is a dynamic process that uses various strategies to publish their results, in order to help both practitioners and the public to understand and apply them accordingly. Given that informed decision-making in healthcare requires a short compilation and analysis of the evidence available, new review for-mats have emerged. Dissemination biases is related to inaccessibility of research results as well as the direction and/or nature of the results. Objectives: The principal objective of this thesis is to determine and analyse several of the most important challenges concerning the dissemination of clinical cancer research and present various methodologies for decreasing this problem. Other, secondary, objectives of this thesis are: (i) to summarise the protocols of the RCTs in cancer authorised by the Spanish Agency of Medicines and Health Products(AEMPS); (ii) determine the publication biases of the cancer RCT cohort authorised by the AEMPS; (iii) identify, classify and depict available evidence on the efficacy of therapeutic treatments for cancer, through a new revision format; and (iv) conduct a protocol of an RCT that meets international methodological standards. Methods: Two studies and one practical example with different methodologies have been carried out. The first study is a retrospective observational cohort. It includes the protocols of a large number of RCTs with a control group, (phase II and phase III), which evaluate therapeutic treatments in cancer and had been authorised by the AEMPS between 1999 and 2003. To determine the dissemination biases and their determinants, an exhaustive search of the publications related to the protocols in different databases was carried out. Also, promoters and principal researchers involved in those publications were contacted. The bibliometric analysis of these publications was done through the Web of Science platform. The second study is an evidence map of systematic reviews (SRs) about therapeutic treatments of gastrointestinal stromal tumours (GIST) and soft tissue sarcomas, based on the methodology Global Evidence Mapping(GEM). This map of evidence was structured from the PICOs included in the SRs, which were then grouped into five clinical scenarios for GIST and eight for Soft Tissue Sarcomas. Finally, the practical example implements a research protocol of an RCT phase II in patients with refractory primary multiple myeloma, based on the international Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT). Results: In the first study, 236 out of 303 protocols including various types of cancer correspond to international studies (77.8%), and 230 of them were sponsored by pharmaceutical companies (76.2%).The international studies were mostly phase III, had a larger sample size, their protocols were much more comprehensive and their sponsor was always a pharmaceutical company, contrary to the national ones. From these protocols, 168 publications could be obtained, which corresponds to a publication rate of 55.4%. Overall, 74 studies (24.4%) are generally unavailable. The publication rate was higher for inter-national studies than for national ones (60.8% vs. 36.4%). National studies have a higher risk of not being published (OR 2.7, CI 95% 1.5–4.8). In this cohort of RCTs, both the location and citation biases were evaluated, since the RCTs with favourable results were published in journals with a higher impact factor and were cited more frequently. According to bibliometric analysis, all the publications were disseminated in international journals and, for the most part, in specialized journals. For reasons of clarity, the results of the second study were divided into two groups, taking into account the histological characteristics of sarcomas. The first group describes all therapeutic interventions for GIST. From this map of evidence, we identified 17 SRs that included 66 individual studies, out of which 43 were observational, 15 RCTs and 8 RCTs phase II. According to the AMSTAR instrument, the quality of the SRs was moderate to high. We obtained 14 PICOs that included different comparisons in each of the clinical scenarios. The second group describes all therapeutic interventions for soft tissue sarcomas. From this map of evidence, we identified 24 SRs that included 279 individual studies, out of which 195 were observational, 41 RCTs, 4 non-randomised RCTs and 39 RCTs phase II. According to the AMSTAR instrument, the quality of the SRs was moderate to high. The practical example allowed us to implement a research protocol following the recommendations of the SPIRIT initiative. This work was financed with public funds and supported by the pharmaceutical industry. Conclusions: In the cohort of RCT protocols evaluated, those sponsored by pharmaceutical companies have, in general, a better methodological quality than protocols sponsored by national groups. Nearly half of the studies on cancer authorised in Spain during the period 1999–2003 remained unpublished, and a quarter of them are completely unavailable. The scope of publications is a factor associated with the non-publication of the results. While this scope is exclusively national in the case of protocols sponsored by national groups, a faster and wider dissemination of the results is almost guaranteed by studies sponsored by a pharmaceutical company, in particular when the results are favourable to the hypothesis of the study. SR evidence maps are a useful and reliable methodology for identifying and presenting available evidence about therapeutic interventions. On the map, the reviews included have a moderate to high quality, according to AMSTAR. The majority of studies included in the SRs were non-experimental. The SPIRIT checklist is an excellent guide to carry out a protocol that comprehensively includes the planning, conduction, supervision, interpretation and monitoring of an RCT.