Avances en las enfermedades infecciosas del trasplante de órgano sólido

Abstract

El objetivo de esta tesis doctoral es evaluar los efectos directos que causan las infecciones bacterianas difíciles de tratar y la modulación de la respuesta inmune causada por las infecciones virales en los receptores de trasplante de órgano sólido. Para alcanzar dicho objetivo se han realizado tres estudios, el primero de los cuales partía de la hipótesis de que el rechazo mediado por anticuerpos o su tratamiento favorece la replicación posterior de citomegalovirus (CMV) y del virus BK en los receptores de trasplante renal. En este sentido, se llevó a cabo un estudio retrospectivo caso-control en el Hospital Universitario Vall d’Hebron. Los trasplantados renales adultos diagnosticados de rechazo mediado por anticuerpos durante los años 2007-2015 fueron seleccionados como casos (58). Los receptores del trasplante previo y posterior, fueron seleccionados como controles (118 controles). La replicación por CMV fue significativamente más frecuente en los casos (9/58, 15,5%) que en los controles (7/116, 6%) (OR 4,21; intervalo de confianza (IC) 95% 1,10-16,16). En el estudio multivariado de regresión logística condicional, tras ajustar por las variables estadísticamente significativas, se objetivó una OR mayor de replicación de CMV en los casos que en los controles (2,41), pero sin una diferencia estadísticamente significativa (IC 95% 0,49-11,73, p=0,28). Por tanto, la conclusión es que el rechazo mediado por anticuerpos en los receptores de trasplante renal parece aumentar el riesgo posterior de replicación de CMV, pero no del virus BK. La hipótesis del segundo estudio era que las infecciones causadas por virus respiratorios en los receptores de trasplante de pulmón se asocian a disfunción crónica del injerto (DCI). Para analizar esta cuestión, se realizó un seguimiento prolongado de una cohorte prospectiva de 98 trasplantados de pulmón. En esta cohorte de pacientes, se realizó de forma sistemática detección de virus respiratorios a través de frotis nasofaríngeos. Treinta y ocho (38,8%) pacientes fueron diagnosticados de DCI tras 20,4 meses de mediana (rango intercuartílico 12-30,4). En un análisis multivariado de Cox tiempo-dependiente, la infección de tracto respiratorio inferior por virus respiratorios (HR 3,00, IC 1,52-5,91; p=0,002), la neumonitis por CMV (HR 3,76, IC 1,23-11,49; p=0,02) y el rechazo agudo (HR 2,97, IC 1,51-5,83; p=0,002) fueron los factores de riesgo independientes asociados al desarrollo de DCI. Por lo que se objetivó que la infección de vías respiratorias bajas por virus respiratorios es un factor de riesgo independiente de DCI. Finalmente, el tercer estudio consistió en describir las características clínicas y la evolución de los receptores de trasplante de pulmón que presentaban un aislamiento respiratorio de Corynebacterium spp. A tal efecto, se realizó un análisis retrospectivo de los receptores de trasplante pulmonar que presentaron aislamiento respiratorio de Corynebacterium spp. entre 2014-2016. De 527 pacientes, 24 (4,6%) presentaron aislamiento respiratorio de Corynebacterium spp. Las especies más frecuentes fueron C. striatum 11/24, C. pseudodiphtheriticum 3/24 y C. amycolatum 3/24. En todos los pacientes que se realizó una broncoscopia (19/24) se objetivaron alteraciones: placas mucosas en la sutura bronquial (10/19) y secreciones purulentas (9/19). Se consiguió la curación clínica de 8/12 (67%) pacientes diagnosticados de traqueobronquitis. Los pacientes portadores de una prótesis bronquial presentaron con mayor frecuencia aislamiento de Corynebacterium spp. (6/21, 29%) que el resto de pacientes (18/506, 4%, p<0,001). Además, la persistencia de la infección se asoció a la presencia de estas prótesis de forma significativa (4/4 respecto a 2/14, p=0,005). De ello se desprende que el aislamiento respiratorio de Corynebacterium spp. en los receptores de trasplante de pulmón se asocia a infección respiratoria y a afectación de la sutura bronquial. La implantación de prótesis bronquiales en estos pacientes es un factor de riesgo para la presencia y persistencia de Corynebacterium spp.

The objective of this doctoral thesis is to evaluate the direct effects caused by difficult-to-treat bacterial infections and the modulation of the immune response caused by viral infections in solid organ transplant recipients. Three studies have been carried out for this purpose. The first study was based on the hypothesis that antibody-mediated rejection or its treatment predisposes the subsequent cytomegalovirus (CMV) and BK virus replication in kidney transplant recipients. A retrospective case-control study was conducted in Vall d’Hebron University Hospital. Adult renal transplant recipients diagnosed with antibody-mediated rejection during the years 2007-2015 were selected as cases (58). Previous and subsequent transplant recipients were selected as controls (118 controls). CMV replication was significantly more frequent in cases (9/58, 15.5%) than in controls (7/116, 6%) (OR 4.21; 95% confidence interval (CI) 1.10-16.16). In the conditional logistic regression multivariate analysis, after adjusting for statistically significant variables, a higher OR of CMV replication was observed in cases than in controls (2.41), but without a statistically significant difference (95% CI 0.49-11.73, p=0.28). Therefore, the conclusion is that antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients may increase the subsequent risk of CMV but for BK virus replication. The second study was based on the hypothesis that infections caused by respiratory viruses in lung transplant recipients are associated with chronic lung allograft dysfunction (CLAD). To study this hypothesis, we performed a prospective cohort study of 98 lung transplant recipients with a prolonged follow-up period. In this cohort of patients, respiratory viruses were systematically detected through nasopharyngeal smears. Thirty-eight (38.8%) patients were diagnosed with CLAD after a median time of 20.4 months (interquartile range 12-30.4). In a time-controlled multivariate Cox analysis, lower respiratory tract infection by respiratory viruses (HR 3.00, CI 1.52-5.91; p=0.002), CMV pneumonitis (HR 3.76, CI 1.23-11.49; p=0.02) and acute rejection (HR 2.97, CI 1.51-5.83; p=0.002) were independent risk factors associated with developing CLAD. In conclusion, lower respiratory tract infections by respiratory viruses are an independent risk factor associated with developing CLAD. Finally, the objective of the third study was to describe the clinical characteristics and outcomes of lung transplant recipients with respiratory isolation of Corynebacterium spp. We performed a retrospective analysis of lung transplant recipients who presented respiratory isolation of Corynebacterium spp. between 2014-2016. Of 527 patients, 24 (4.6%) presented respiratory isolation of Corynebacterium spp. The most frequent species were C. striatum 11/24, C. pseudodiphtheriticum 3/24 and C. amycolatum 3/24. In all patients who underwent bronchoscopy (19/24), abnormalities were observed: mucosal plaques at the bronchial suture (10/19) and purulent secretions (9/19). Clinical cure was achieved in 8/12 (67%) patients diagnosed with tracheobronchitis. Patients with a bronchial stent presented more frequently isolation of Corynebacterium spp. (6/21, 29%) than the rest of patients (18/506, 4%, p <0.001). In addition, the persistence of infection was significantly associated with the presence of bronchial stents (4/4 with respect to 2/14, p = 0.005). In conclusion, the isolation of Corynebacterium spp. in respiratory specimens of lung transplant recipients is associated with respiratory infection and bronchial suture damage. Bronchial stent implantation is a risk factor for the presence and persistence of Corynebacterium spp.