Biomarcadors i resistència a la quimioteràpia en càncer de pròstata

dc.contributor
Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
dc.contributor.author
Reig Torras, Oscar
dc.date.accessioned
2020-11-04T10:28:44Z
dc.date.available
2020-11-04T10:28:44Z
dc.date.issued
2019-07-12
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/669914
dc.description
Programa de Doctorat Medicina i Recerca Translacional
en_US
dc.description.abstract
El càncer de pròstata es la segona causa de mort per càncer en els homes. Tot i que la majoria de pacients amb càncer de pròstata metastàtic responen al tractament de deprivació androgènica, tots ells acabaran desenvolupant càncer de pròstata resistent a la castració. En l’any 2004, la combinació de docetaxel i prednisona va esdevenir un nou estàndard de tractament en el càncer de pròstata resistent a la castració. Posteriorment, dos agents hormonals, abiraterona i enzalutamida, i un nou quimioteràpic, cabazitaxel, han estat aprovats per al tractament del càncer de pròstata resistent a la castració. No obstant, totes aquestes teràpies no son curatives i es necessària la identificació de biomarcadors predictius de resposta, i conèixer els mecanismes de resistència a aquests tractaments. Els objectius d’aquesta tesis són desxifrar nous mecanismes de resistència a docetaxel, i identificar nous biomarcadors predictius de resposta a aquest i també pronòstics. A través de l’anàlisi d’expressió gènica de línies cel·lulars resistents a docetaxel, així com de mostres de càncer de pròstata localitzat d’alt risc de pacients tractats amb docetaxel de forma neoadjuvant, hem identificat que el procés de transició epitel·li-mesènquima intervé en la resistència a docetaxel. D’altre banda, la inhibició de ZEB1 mitjançant siRNAs reverteix la resistència a docetaxel i provoca la infraexpressió de marcadors mesenquimals. A més a més, es va identificar un subgrup de cèl·lules positives per a ZEB1 i CD44, que eren intrínsicament resistent a la quimioteràpia, i en mostres clíniques aquests marcadors es van correlacionar amb un comportament clínic més agressiu. Per un altre banda, la detecció del gen de fusió TMPRSS2-ERG a la sang es correlaciona amb una baixa taxa de respostes per PSA a docetaxel, així com amb una supervivència lliure de progressió per PSA i clínic/radiològica més curta en els pacients afectes de càncer de pròstata resistent a la castració tractats amb docetaxel. Finalment, mitjançant un anàlisi d’expressió gènica en mostres de la capa mononuclear de sang perifèrica es van identificar un total de 282 gens diferencialment expressats entre mostres amb més de 5 cèl·lules circulants tumorals i menys de 5. D’aquests resultats es va derivar un model consistent en dos gens, SELENBP1 i MMP9, que permet identificar una població amb una pitjor supervivència global.
en_US
dc.description.abstract
Prostate cancer (PC) is the second leading cause of death from cancer in men. Although most patients with metastatic prostate cancer respond to androgen deprivation therapy, virtually all of them eventually develop castration-resistant prostate cancer (CRPC). In 2004, the combination of docetaxel and prednisone was established as the new standard of care for patients with CRPC. More recently, two hormonal agents, abiraterone and enzalutamide, and a new taxane, cabazitaxel, have been approved for the treatment of CRPC. However, current therapies are not curative and research is needed to identify predictors of benefit and mechanisms of resistance for each agent. We aim to identify novel mechanisms of resistance to docetaxel and predictive and prognostic biomarkers in PC. Using cell lines resistant to docetaxel and also clinical samples of high risk localized PC treated with neoadjuvant docetaxel; we discovered that the epithelial-to-mesenchymal transition process mediates docetaxel resistance. The inhibition of this process by ZEB1 siRNA transfection reverted docetaxel resistance and reduced the mesenchymal biomarkers. Moreover, a subset of cells positive for ZEB1 and CD44 are intrinsically resistant to this chemotherapy, and in clinical samples, these biomarkers correlated with aggressive clinical behavior. Additionally, the detection of the fusion gene TMPRSS2-ERG in the blood is correlated with a lower PSA response rate, a shorter PSA progression-free survival and clinical/radiological progression-free survival to docetaxel in CPRC patients. Finally, a global gene expression analysis in peripheral blood mononuclear cells allowed us to identify the differential expression of 282 genes between samples with ≥5 circulating tumor cells (CTCs) vs <5 CTCs. Using a two-gene model, we identified a subset of metastatic CRPC with poor overall survival.
en_US
dc.format.extent
251 p.
en_US
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
en_US
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Oncologia
en_US
dc.subject
Oncología
en_US
dc.subject
Oncology
en_US
dc.subject
Càncer de pròstata
en_US
dc.subject
Cáncer de próstata
en_US
dc.subject
Prostate cancer
en_US
dc.subject
Quimioteràpia
en_US
dc.subject
Quimioterapia
en_US
dc.subject
Chemotheraphy
en_US
dc.subject
Resistència als medicaments
en_US
dc.subject
Resistencia a los medicamentos
en_US
dc.subject
Drug resistance
en_US
dc.subject
Marcadors bioquímics
en_US
dc.subject
Marcadores bioquímicos
en_US
dc.subject
Biochemical markers
en_US
dc.subject.other
Ciències de la Salut
en_US
dc.title
Biomarcadors i resistència a la quimioteràpia en càncer de pròstata
en_US
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616
en_US
dc.contributor.director
Mellado González, Begoña
dc.embargo.terms
cap
en_US
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


Documents

ORT_TESI.pdf

17.11Mb PDF

This item appears in the following Collection(s)