Redirection of T cells as immunotherapeutic approach against HER2-positive breast cancer

Abstract

Tot hi els èxits de les teràpies contra HER2, l’aparició de resistències primàries i adquirides limita el potencial antitumoral dels tractaments actuals contra el càncer de mama HER2-positiu. A més a més, l’expressió de HER2 en teixits epitelials normals pot comportar l’aparició d’efectes secundaris post-tractament. Per tant, hi ha una necessitat de desenvolupar tractaments més segurs i eficaços contra tumors HER2-positius. La immunoteràpia constitueix un nou grup de teràpies que han revolucionat el camp del càncer. Una estratègia per activar el sistema immunitari contra tumors consisteix en la redirecció de cèl·lules T a través d’anticossos biespecífics o CAR Ts. Tot hi el potencial de les noves estratègies terapèutiques, fins ara, només s’han aprovat CAR Ts i TCBs per pacients amb malalties hematològiques. Un dels problemes en el desenvolupament de CAR Ts i TCBs dirigits a tumors sòlids és la falta d’antígens realment específics de tumor. Degut a aquesta falta, la majoria de CAR Ts i TCBs desenvolupats fins ara, van dirigits a antígens associats a tumor, els quals també es troben en teixits sà, encara que a nivells més baixos. Aquests CAR Ts i TCBs han causat greus efectes secundaris o inclús toxicitats letals degut a la falta d’especificitat tumoral. En aquesta tesis, demostrem que p95HER2, una forma truncada de HER2, és un antigen específic de tumor, expressat en un grup de pacients de càncer de mama HER2-positiu. A més a més, proposem p95HER2-TCB i p95HER2 CAR Ts com estratègies terapèutiques immunes que podrien suposar una opció més segura que les immunoteràpies que es dirigeixen a antígens associats a tumor.

A pesar del éxito de las terapias contra HER2, la aparición de resistencias primarias y adquiridas limita el potencial antitumoral de los tratamientos actuales contra el cáncer de mama HER2-positivo. Además, la expresión de HER2 en tejidos epiteliales normales puede conllevar la aparición de efectos secundarios post-tratamiento. Por todo ello, hay una necesidad de desarrollar tratamientos más seguros y eficaces contra tumores HER2-positivos. La inmunoterapia constituye un nuevo grupo de terapias que han revolucionado el campo del cáncer. Una de las estrategias para activar el sistema inmunitario contra tumores consiste en la redirección de células T a través de anticuerpos biespecíficos o de CAR Ts. A pesar del potencial de estas nuevas estrategias terapéuticas, hasta ahora, solo se han aprobado CAR Ts y TCBs para pacientes con enfermedades hematológicas. Uno de los principales problemas en el desarrollo de CAR Ts y TCBs dirigidos a tumores sólidos es la falta de antígenos realmente específicos de tumor. Debido a esta falta, la mayoría de CAR Ts y TCBs desarrollados hasta ahora van dirigidos a antígenos asociados a tumor, los cuales también se encuentran en tejido sano, aunque a niveles mas bajos. Estos CAR Ts y TCBs han causado graves efectos secundarios o incluso toxicidades letales debido a la falta de especificidad de tejido tumoral. En esta tesis, demostramos que p95HER2, una forma truncada de HER2, es un antígeno específico de tumor, expresado en un grupo de pacientes de cáncer de mama HER2-positivo. Además, proponemos p95HER2-TCB y p95HER2 CAR Ts como estrategias terapéuticas inmunes que podrían suponer una opción más segura que las inmunoterapias que se dirigen a antígenos asociados a tumor.

Despite the success of anti-HER2 therapies, the appearance of primary and acquired resistances is limiting the antitumor potential of the current treatments for HER2-positive breast cancer. Moreover, the expression of the tumour-associated antigen HER2 in normal epithelial tissues may cause undesired side effects upon anti-HER2 treatments. Therefore, there is a clinical need to develop more effective and safer treatments against HER2-driven tumours. Immunotherapy is one of the most promising field in cancer treatment. One of the strategies to activate the immune system against tumours is the redirection of T cells via bispecific antibodies or CAR T technology. Despite the potential of these therapeutic strategies, to date, only CAR Ts and TCBs targeting certain haematological malignancies have been approved to treat patients. One of the main hurdles in the development of CAR Ts and TCBs for solid tumours is the scarcity of tumour-specific antigens. Because of this shortage, CAR Ts and TCBs have been directed against tumour-associated antigens, which are also expressed in normal tissues, albeit at lower levels. These CAR Ts and TCBs have caused serious or even fatal toxicities because of their “on-target off-tumour” effects on normal tissues. In this thesis, we demonstrate that p95HER2, a truncated form of HER2, is a bona fide tumour-specific antigen, expressed by a subset of HER2-positive breast cancer patients. Moreover, we prove that the redirection of T lymphocytes via p95HER2-TCB or p95HER2 CAR Ts could be a safe therapeutic option against breast cancer, in contrast to other immune therapies targeting tumour-associated antigens.