Evaluation of the therapeutic potential of ABTL0812 in neuroblastoma

Abstract

El neuroblastoma (NB) és el tumor sòlid extracranial més comú de la infància i el tercer càncer infantil més comú. Els NB d’alt risc (HR-NB) es caracteritzen per ser molt agressius i desenvolupar resistències a teràpia. Per això, el HR-NB segueix sent un obstacle pels oncòlegs pediatres, ja que no existeixen opcions terapèutiques efectives. L’ABTL0812 és un fàrmac antitumoral first-in-class que actualment es troba en assajos clínics de fase Ib\/IIa per pacients adults amb tumors sòlids avançats, els quals estan donant mostres d’una excel•lent tolerabilitat per part d’ABTL0812. Estudis previs han descrit que el mecanisme d’acció de l’ABTL0812 es basa en la interrupció de la via de senyalització d’AKT\/mTOR. Degut a que (1) aquesta via està constitutivament activada en els HR-NB i correlaciona amb mal pronòstic i quimioresistència, i que (2) l’eix PI3K\/AKT\/mTOR integra dianes terapèutiques rellevants pel HR-NB, vam proposar-nos esbrinar si l’ABTL0812 podria ser útil pel tractament dels pacients amb HR-NB. Amb aquesta finalitat, es va analitzar el potencial terapèutic de l’ABTL0812 in vitro en un panel de línies cel•lulars clínicament representatives de NB. Totes les línies van exhibir una sensibilitat similar, independentment del seu perfil genètic. Notablement l’ABTL0812 va produir els seu efectes citotòxics sense ser genotòxic o causar dany al DNA, pel que seria esperable una menor aparició d’efectes secundaris. A més a més, l’administració oral d’ABTL0812 en xenografts de HR-NB va inhibir el creixement tumoral alhora que va demostrar una alta tolerabilitat. Així mateix, els nostres resultats van desvelar que l’ABTL0812 induïa la mort cel•lular del NB a través de l’activació de llarga durada de l’estrès de reticle endoplasmàtic i la resposta a proteïnes desplegades. De forma remarcable, l’ABTL0812 també induí la repressió de la transcripció i la desestabilització de MYCN, una oncoproteïna de gran rellevància pel NB. Finalment, l’ABTL0812 va mostrar un bon perfil de combinació amb altres fàrmacs quimioteràpics i un efecte sinèrgic en combinació amb l’agent de diferenciació 13-cis-àcid retinoic. En conclusió, els nostres resultats suggereixen que el mecanisme d’acció de l’ABTL0812 podria representar una via d’aproximació alternativa per proporcionar teràpies més segures i efectives als pacients amb tumors pediàtrics.

El neuroblastoma (NB) es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia y el tercer cáncer más común en niños. Los NB de alto riesgo (HR-NB) se caracterizan por ser muy agresivos y desarrollar resistencias a terapia. Por ello, el HR-NB sigue siendo un obstáculo para los oncólogos pediatras, ya que no existen opciones terapéuticas efectivas. El ABTL0812 es un fármaco antitumoral first-in-class que actualmente está bajo ensayos clínicos de fase Ib/IIa para pacientes adultos con tumores sólidos avanzados. Dichos ensayos están dando muestras de una excelente tolerabilidad por parte del ABTL0812. Estudios previos han descrito que el mecanismo de acción del ABTL0812 está basado en la interrupción de la vía de señalización de AKT/mTOR. Dado que (1) esta vía está constitutivamente activada en los HR-NB y correlaciona con mal pronóstico y quimioresistencia, y que (2) el eje PI3K/AKT/mTOR integra dianas terapéuticas relevantes para el HR-NB, nos propusimos averiguar si el ABTL0812 podría usarse para el tratamiento de los pacientes con HR-NB. Para esto, se analizó el potencial terapéutico del ABTL0812 in vitro en un panel de líneas celulares clínicamente representativas de NB. Todas las líneas exhibieron una sensibilidad similar, independientemente de su perfil genético. Notablemente, el ABTL0812 produjo sus efectos citotóxicos sin ser genotóxico o causar daños en el DNA, por lo que sería esperable una menor aparición de efectos secundarios. Asimismo, la administración oral de ABTL0812 en xenografts de HR-NB inhibió el crecimiento tumoral y demostró una alta tolerabilidad. Además, nuestros resultados desvelaron que el ABTL0812 inducía la muerte celular del NB a través de la activación a largo plazo del estrés de retículo endoplasmático i la respuesta a proteínas desplegadas. Remarcablemente, el ABTL0812 también indujo la represión de la transcripción y desestabilización de MYCN, una oncoproteína de gran relevancia para el NB. Finalmente, el ABTL0812 exhibió un buen perfil de combinación con otros fármacos quimioterapéuticos y un efecto sinérgico en combinación con el agente de diferenciación 13-cis-ácido retinoico. En conclusión, nuestros resultados sugieren que el mecanismo de acción del ABTL0812 podría representar una vía de aproximación alternativa para proporcionar terapias más seguras y efectivas a los pacientes con tumores pediátricos.

Neuroblastoma (NB) is the most prevalent extracranial solid tumor of the infancy and the third most common childhood cancer. High-risk neuroblastomas (HR-NB) are very aggressive and develop resistance to current therapies. Hence, HR-NB remain a major obstacle for pediatric oncologists since there are no alternative curative options available. ABTL0812 is a novel first-in-class antitumor drug that is currently under phase Ib/IIa clinical trials in adult patients with advanced solid tumors, showing excellent tolerability results. Previous studies described that ABTL0812 mechanism of action is based on the disruption of the AKT/mTOR pathway. Given that (1) constitutively enhanced PI3K/AKT/mTOR signaling correlates with poor prognosis and chemoresistance in HR-NB, and that (2) the PI3K/AKT/mTOR axis integrates relevant targets for HR-NB, we sought to address whether ABTL0812 could be potentially used for the treatment of HR-NB patients. For the purpose of the study, the therapeutic potential of ABTL0812 was analyzed in a set of clinical representative NB cell lines in vitro. All cell lines showed a similar sensitivity to ABTL0812 regardless of their genetic profile. Remarkably, ABTL0812 did not cause DNA-damage or genotoxicity, thus indicating that fewer side effects would be expected. Moreover, oral administration of ABTL0812 in HR-NB xenografts impaired tumor growth and confirmed a good tolerability profile. Furthermore, our findings reveal that ABTL0812 induced NB cell death via long-term activation of the endoplasmatic reticulum stress and the unfolded protein response. Interestingly, ABTL0812 also induced transcriptional repression and destabilization of MYCN, a major oncoprotein in NB. Finally, ABTL0812 showed a good combination profile with other chemotherapeutic drugs, and a synergistic effect when combined with the differentiating agent 13-cis-retinoic acid. In conclusion, our results support that ABTL812 mechanism of action may represent an alternative approach to provide safer and more effective anti-cancer therapeutic strategies in pediatric tumors.