Estado actual de la endocarditis enterocócica. Retos de futuro

Abstract

L’objectiu d’aquesta tesi doctoral és avaluar l’epidemiologia, la clínica, les possibles portes d’entrada, el tractament i el pronòstic de l’endocarditis enterocòcica. Per aconseguir aquest objectiu s’han realitzat tres treballs.

El primer partia de la hipòtesi que l’endocarditis infecciosa per Enterococcus faecalis (EIEF) ha experimentat canvis epidemiològics i clínics en els darrers anys. Es van estudiar tots els pacients adults amb EI definitiva tractats en el nostre centre (l’Hospital Vall d’Hebron) entre el 2007 i el 2018, un total de 648 episodis recollits prospectivament, evidenciant-se un augment en el percentatge anual de pacients amb EIEF (15% [2007] versus 25,3% [2018], p=0,038). Entre els 108 pacients amb EIEF, els de l’últim període (2015-2018, n=56) tenien una edat superior, es va identificar amb més freqüència un origen abdominal de la infecció, tenien menys indicació de cirurgia i, de forma no significativa, una mortalitat hospitalària inferior. A més, es va objectivar un augment en el percentatge d’ecocardiografies realitzades en els pacients amb bacterièmia monomicrobiana per E. faecalis (30% [2010] versus 51,2% [2018], p=0,014) i del percentatge d’EIEF en aquests pacients (15% [2010] versus 32,6% [2018], p=0,004). Es podria concloure que E. faecalis és una causa freqüent i en augment d’EI, probablement per una major realització d’ecocardiografies, entre d’altres causes.

La hipòtesi del segon treball era que els pacients amb EIEF presenten una alta prevalença de lesions colorectals que poden ser la porta d’entrada d’una bacterièmia. Es va realitzar un estudi observacional i retrospectiu en quatre hospitals. Des del moment en que es va protocol·litzar en cada centre la realització d’una colonoscòpia en l’EIEF fins octubre del 2018, es van incloure tots els episodis consecutius d’EIEF definitiva en adults. Es van recollir les troballes endoscòpiques potencialment causants d’una bacterièmia. De 103 episodis, l’origen de la infecció era desconegut en 63 (61%) casos i presumptament conegut en els restants. En 78 (76%) es va realitzar una colonoscòpia i 47 (60%) tenien troballes endoscòpiques rellevants: 39 una malaltia neoplàsica i 8 no neoplàsica. El 64% dels pacients amb origen desconegut de la infecció i el 44% amb origen conegut tenien troballes endoscòpiques valorables. En conseqüència, realitzar una colonoscòpia en l’EIEF, independentment del suposat origen de la infecció, ajudaria a diagnosticar i tractar una probable malaltia colorectal i evitar noves bacterièmies.

Finalment, el tercer treball va consistir en estudiar si la teicoplanina en monoteràpia és efectiva i segura pel tractament de l’endocarditis enterocòcica. Es va realitzar un anàlisi retrospectiu de la cohort prospectiva de pacients amb endocarditis enterocòcica definitiva tractats amb teicoplanina al nostre centre (2000-2017). Es va analitzar la mortalitat durant el tractament, les recidives i els efectes adversos. Vint-i-dos pacients van rebre teicoplanina, 9 (41%) com primera línia de tractament (8 episodis per E. faecium i 1 per E. faecalis) i 13 (59%) com segona (tots per E. faecalis). Els supervivents van rebre teicoplanina durant 27 dies de mediana (rang interquartílic 17-41,5), a una dosi de 10 (10-10,8) mg/kg/dia. Els motius per utilitzar la teicoplanina van ser: resistència a betalactàmics (41%), efectes adversos amb altres tractaments (32%) i facilitar el tractament antimicrobià parenteral ambulatori (TAPA) (27%). Es va retirar en 2 (9%) pacients per efectes adversos, cinc (23%) van morir i no hi va haver recidives amb un seguiment de 43,2 (22,1-69,1) mesos. Es podria considerar la teicoplanina com un tractament alternatiu en la endocarditis per E. faecium sensible i un tractament de seqüenciació en casos seleccionats d’EIEF quan apareixen efectes adversos o per realitzar TAPA.

El objetivo de esta tesis doctoral es evaluar la epidemiología, la clínica, las posibles puertas de entrada, el tratamiento y el pronóstico de la endocarditis enterocócica. Para alcanzar dicho objetivo se han realizado tres trabajos.

El primero partía de la hipótesis que la endocarditis infecciosa por Enterococcus faecalis (EIEF) ha experimentado cambios epidemiológicos y clínicos en los últimos años. Se estudiaron los datos de todos los pacientes adultos con EI definitiva tratados en nuestro centro (el Hospital Vall d’Hebron, Barcelona) entre el 2007 y el 2018, un total de 648 episodios recogidos prospectivamente, evidenciándose un aumento en el porcentaje anual de la EIEF (15% [2007] versus 25,3% [2018], p=0,038). Entre los 108 pacientes con EIEF, los del último periodo (2015-2018, n=56) tenían mayor edad, se identificó con mayor frecuencia un origen abdominal de la infección, tenían menor indicación de cirugía y, de forma no significativa, una mortalidad hospitalaria inferior. Asimismo, se objetivó un aumento del porcentaje de ecocardiografías realizadas en los pacientes con bacteriemia monomicrobiana por E. faecalis (30% [2010] versus 51,2% [2018], p=0,014) y del porcentaje de EIEF en estos pacientes (15% [2010] versus 32,6% [2018], p=0,004). Se podría concluir que E. faecalis es una causa frecuente y en aumento de EI, probablemente por una mayor realización de ecocardiografías, entre otras causas.

La hipótesis del segundo trabajo era que los pacientes con EIEF presentan una alta prevalencia de lesiones colorrectales que pueden ser la puerta de entrada de una bacteriemia. Para analizarlo, se realizó un estudio observacional y retrospectivo en cuatro hospitales. Desde el momento en que se protocolizó en cada centro la realización de una colonoscopia en la EIEF hasta octubre del 2018, se incluyeron todos los episodios consecutivos de EIEF definitiva en adultos. Se recogieron los hallazgos endoscópicos potencialmente causantes de una bacteriemia. De 103 episodios, el origen de la infección fue desconocido en 63 (61%) casos y presuntamente conocido en los restantes. En 78 (76%) pacientes se realizó una colonoscopia y 47 (60%) tenían hallazgos endoscópicos relevantes: 39 una enfermedad colorrectal neoplásica y 8 no neoplásica. El 64% de los pacientes con origen de la infección desconocido y el 44% con origen conocido tenían hallazgos endoscópicos valorables. Por consiguiente, realizar una colonoscopia en la EIEF, independientemente del supuesto origen de la infección, ayudaría a diagnosticar y tratar una probable enfermedad colorrectal y evitar nuevas bacteriemias.

Finalmente, el tercer trabajo consistió en estudiar si la teicoplanina en monoterapia es efectiva y segura para el tratamiento de la endocarditis enterocócica. Se realizó un análisis retrospectivo de la cohorte prospectiva de pacientes con endocarditis enterocócica definitiva tratados con teicoplanina en nuestro centro (2000-2017). Se analizó la mortalidad durante el tratamiento, las recidivas y los efectos adversos. Veintidós pacientes recibieron teicoplanina, 9 (41%) como primera línea de tratamiento (8 episodios por E. faecium y 1 por E. faecalis) y 13 (59%) como segunda (todos por E. faecalis). Los supervivientes recibieron teicoplanina durante 27 días de mediana (rango intercuartílico 17–41,5), a una dosis de 10 (10–10,8) mg/kg/día. Los motivos para usar la teicoplanina fueron la resistencia a betalactámicos (41%), los efectos adversos con otros tratamientos (32%) y facilitar el tratamiento antimicrobiano parenteral ambulatorio (TAPA) (27%). Se retiró en 2 (9%) pacientes por efectos adversos. Cinco (23%) fallecieron durante el tratamiento y no hubo recidivas con un seguimiento de 43,2 (22,1–69,1) meses. Se podría considerar la teicoplanina como un tratamiento alternativo en la endocarditis por E. faecium sensible y un tratamiento de secuenciación en casos seleccionados de EIEF cuando aparecen efectos adversos o para realizar TAPA.

The objective of this doctoral thesis is to evaluate the epidemiology, the clinical manifestations, the portals of entry, the therapeutic options and the prognosis of enterococcal endocarditis. Three studies have been carried out for this purpose.

The first study was based on the hypothesis that there have been relevant epidemiological and clinical changes in Enterococcus faecalis infective endocarditis (EFIE) in the last years. In this regard, all definitive IE episodes treated in our centre (Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona) between 2007 and 2018 were analysed, a total of 648 episodes collected prospectively, and an annual increase in the percentage of EFIE was detected (15% [2007] versus 25.3% [2018], p=0.038). We studied 108 episodes of EFIE. Last period patients (2015-2018 n=56) were older, abdominal origin was established more frequently, they had less indication of surgery, and had a non-statistically significant lower in-hospital mortality. There was an increase in the percentage of echocardiograms performed in E. faecalis monomicrobial bacteraemia (30% [2010] versus 51.2% [2018], p=0.014), and in the percentage of EFIE diagnosed in these patients (15% [2010] versus 32.6% [2018], p=0.004). We may conclude that E. faecalis is a frequent and increasing cause of IE, probably linked to an increase in the percentage of echocardiograms performed, among other reasons.

The hypothesis of the second study was that patients with EFIE have a high prevalence of colorectal lesions that may be the origin of the bacteraemia. To analyse this issue, an observational retrospective study was performed in four centres. From the moment that a colonoscopy was systematically performed in EFIE in each participating hospital until October 2018, we included all consecutive episodes of definite EFIE in adult patients. The outcome was an endoscopic finding of colorectal disease potentially causing bacteraemia. From 103 EFIE episodes, the presumed sources of infection were unknown in 63 (61%) and known in the remaining cases. Seventy-eight (76%) patients underwent a colonoscopy, and 47 (60%) had endoscopic findings: 39 (83%) had a colorectal neoplastic disease, and 8 (7%) a nonneoplastic disease. Relevant endoscopic findings were found in the 64% of the patients with an unknown portal of entry, and in the 44% with a known source of infection. Therefore, performing a colonoscopy in all EFIE patients, irrespective of the presumed source of infection, could be helpful to diagnose a probable colorectal disease in these patients and to avoid a new bacteraemia episode.

Finally, the third study aimed to evaluate the effectiveness and safety of teicoplanin for treating enterococcal endocarditis. For this purpose, a retrospective analysis of a prospective cohort of definite EIE patients treated with teicoplanin in our centre (2000–2017) was performed. Outcomes were all-cause mortality during treatment, relapses and adverse effects. Twenty-two patients received teicoplanin, 9 (41%) as first-line therapy (8 episodes caused by Enterococcus faecium and 1 by Enterococcus faecalis) and 13 (59%) as continuation therapy (all caused by E. faecalis). The median duration of teicoplanin in survivors was 27 (interquartile range 17–41.5) days, at a dose of 10 (10–10.8) mg/kg/day. Reasons for teicoplanin use were beta-lactam resistance (41%), adverse effects with previous regimens (32%) and outpatient parenteral antimicrobial therapy (OPAT) (27%). Teicoplanin was withdrawn in 2 (9%) patients due to adverse effects. Five (23%) died during treatment, and there were no relapses with a median follow-up of 43.2 (22.1–69.1) months. In conclusion, teicoplanin could be used as alternative treatment for susceptible E. faecium IE and as continuation therapy in selected patients with EFIE when adverse events develop with standard regimens or to allow OPAT.