Aplicació de tècniques òmiques per a la millora del diagnòstic en la síndrome de càncer de mama i ovari hereditari.

Author

Rodríguez Balada, Marta

Director

Martorell Bonet, Lourdes

Gumà Padró, José

Date of defense

2020-11-13

Pages

175 p.



Department/Institute

Universitat Rovira i Virgili. Departament de Medicina i Cirurgia

Abstract

La síndrome de càncer de mama i ovari hereditari és una de les síndromes de càncer hereditari més freqüents. Al voltant del 5-10% dels casos s’associen a variants patogèniques en els gens BRCA1 i BRCA2. La identificació d’aquestes alteracions és important per a realitzar un assessorament genètic que ajudi a prendre decisions mèdiques basades en l’avaluació del risc individual. En l’estudi genètic d’aquesta síndrome, també s’identifiquen variants de significat incert, que dificulten el procés d’assessorament genètic. Per a poder classificar aquestes variants s’utilitzen principalment anàlisis multifactorials que inclouen l’estudi de la cosegregació de la variant, la freqüència poblacional i l’anàlisi del procés d’empalmament. Tot i això, continuen quedant moltes variants sense categoritzar i per això calen altres eines per a identificar i classificar aquestes variants així com estudiar altres gens que ens puguin explicar la causa hereditària de la malaltia. Per tot això, mitjançant els diferents estudis d’aquesta tesi doctoral basats en diferents tècniques òmiques, s’ha pogut classificar algunes variants mitjançant la combinació de freqüència poblacional, anàlisi in silico i estudi de l’ARN. A més a més, s’ha descartat la hipermetilació del promotor dels gens BRCA1 i BRCA2 com a mecanisme hereditari de silenciament gènic en aquesta síndrome, i s’han identificat altres gens, principalment el gen PALB2, com a gens a incloure en l’estudi d’aquesta síndrome. Finalment s’ha fet un estudi basat en metabolòmica que ha permès identificar una empremta característica amb capacitat predictora del fenotip BRCA-like de càncer de mama.


El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario es uno de los síndromes de cáncer hereditario más frecuentes. Alrededor del 5-10% de los casos son portadores de variantes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2. La identificación de éstas es importante para realizar un asesoramiento genético que ayude en la toma de decisiones médicas basadas en la evaluación del riesgo individual. En su estudio genético, también se identifican variantes de significado incierto, que dificultan el proceso de asesoramiento genético. Para clasificarlas se usan principalmente análisis multifactoriales que incluyen el estudio de la cosegregación de la variante, frecuencia poblacional y análisis del proceso de splicing. No obstante, siguen quedando muchas variantes sin categorizar, por lo que se necesitan otras herramientas para identificar y clasificarlas y para estudiar otros genes que puedan explicar la causa hereditaria de la enfermedad. Mediante los diferentes estudios que conforman esta tesis doctoral, basados en diferentes técnicas ómicas, se han podido clasificar algunas variantes mediante la combinación de frecuencias poblacionales, análisis in silico y estudio del ARN. Además, se ha descartado la hipermetilación del promotor de los BRCA1 y BRCA2 como un mecanismo hereditario de silenciamiento génico en este síndrome, y se han identificado otros genes a incluir en el análisis de el síndrome. Finalmente, se ha llevado a cabo un estudio basado en metabolómica que ha permitido identificar una huella con capacidad predictiva del fenotipo BRCA-like de cáncer de mama.


Hereditary breast and ovarian cancer syndrome is one of the most common hereditary cancer syndromes. At least 5-10% of cases are associated with pathogenic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes. The identification of these alterations is important to carry out genetic counselling that helps to make medical decisions based on the assessment of the individual risk. In the mutational study, variants of uncertain significance are also identified, which make the process of genetic counselling difficult. To classify them, strategies based on multifactorial analysis are used, which include as cosegregation analysis of the variant, population frequency, as well as the mRNA splicing. However, there are still many variants that cannot be categorized. That’s the reason why other methods are needed to identify and classify them, as well as to study other genes that can explain the hereditary cause of cancer. Therefore, the studies included in this doctoral thesis, based on different omics techniques, allow us to classify some unclassified variants by means of a combination of population frequency, in silico analysis and mRNA study. Moreover, the hypermethylation of the promoter of the BRCA1 and BRCA2 genes has been ruled out as a hereditary mechanism of genetic silencing in this syndrome, and other genes have been identified as genes to be included in the study of this syndrome. Finally, a metabolomics-based study has been carried out to identify a characteristic fingerprint with the ability to predict the BRCA-like phenotype of breast cancer.

Keywords

Síndromes Hereditàries; Genètica; Càncer de mama/ovari; Síndromes hereditarios; Cáncer de mama/ovario; Hereditary Syndromes; Genetics; Breast/Ovarian cancer

Subjects

575 - General genetics. General cytogenetics; 616 - Pathology. Clinical medicine

Knowledge Area

Ciències de la salut

Documents

TESI Marta Rodríguez Balada_.pdf

22.46Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)