Associació entre la bateria cognitiva neuronorma i els biomarcadors de líquid cefaloraquidi en el contínuum de la malaltia d’Alzheimer

Abstract

La malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per un deteriorament cognitiu de tipus progressiu. Les valoracions neuropsicològiques són fonamentals per a definir el perfil d’afectació i contribuir al diagnòstic. D’altra banda, en les últimes dècades l’avenç en el coneixement sobre el procès fisiopatològic de la malaltia i el progrés en noves tècniques diagnòstiques han permès definir uns biomarcadors els quals han contribuït a conceptualitzar la MA com un contínuum biològic el qual abasta diferents fases clíniques (des de la cognició normal fins a la demència).

Els objectius d’aquesta tesi són, per un costat, mostrar l’associació entre les diferents variables cognitives d’una bateria estandarditzada, la bateria Neuronorma, amb les diferents mesures de líquid cefalorraquidi (LCR) considerades com a biomarcadors de la MA en subjectes cognitivament sans (CS), amb deteriorament cognitiu lleu (DCLL) i amb demència tipus Alzheimer (DTA) en fase lleu. A més a més, s’estudien les distàncies relatives tant de les variables cognitives com biològiques per a determinar la seva capacitat de discriminació entre aquests grups clínics. Per altre costat, en aquest treball també es comparen els perfils cognitius entre diferents grups de subjectes classificats segons les variants A/T/N proposades actualment per la National Institute on Aging and Alzheimer’s disease Association (NIA-AA) com a esquema de classificació en l’àmbit de recerca.

La mostra es compon per un total de 112 subjectes (42 CS, 35 DCLL i 35 DTA lleu) els quals van ser explorats cognitivament amb la bateria Neuronorma que integra un conjunt de tests neuropsicològics que evaluen diferents dominis cognitius. Es van obtenir mostres de LCR de cadascun dels subjectes mitjançant una punció lumbar (PL) i es van analitzar les següents mesures: la proteïna beta-amiloide (βA), específicament la βA1-42, i la proteïna Tau total (t-tau) i tau fosforilada (p-tau). Es van calcular coeficients de correlació per a analitzar l’associació entre les diferents variables cognitives i les mesures de LCR en la mostra global. Es va realitzar una anàlisi multivariant i un posterior estudi de magnitud de l’efecte per a la comparació i discriminació entre els grups de subjectes. En darrer lloc, es van transformar les puntuacions brutes dels tests a puntuacions escalars (corregides per edat i escolaritat segons els barems Neuronorma) i posteriorment es va calcular la mediana d’aquestes últimes per a construir els perfils cognitius.

A mode general, les conclusions d’aquest estudi són: en primer lloc, existeix una associació entre les variables cognitives estudiades i les diferents mesures de biomarcadors de LCR de la MA. A més a més, s’evidencia una major alteració cognitiva i en les mesures biològiques com més greu sigui el diagnòstic clínic (en aquesta ocasió, es comparen els grups diagnòstics de CS, DCLL i DTA lleu). D’altra banda, es mostra que les variables de l’àmbit cognitiu de memòria i algunes de funcions executives (FFEE) són les que millor discriminen entre CS i els grups que presenten deteriorament. I, per últim, s’observa que els subjectes que presenten positivitat en aquests biomarcadors tendeixen a obtenir rendiments cognitius més baixos respecte a aquells subjectes que presenten biomarcadors normals.

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un deterioro cognitivo de tipo progresivo. Las valoraciones neuropsicológicas son fundamentales para definir el perfil de afectación y contribuir al diagnóstico. Por otra parte, en las últimas décadas el avance en el conocimiento sobre el proceso fisiopatológico de la enfermedad y el progreso en nuevas técnicas de diagnóstico han permitido definir varios biomarcadores; estos han contribuido a conceptualizar la EA como un continuo biológico que comprende distintas fases clínicas (desde la cognición normal hasta la demencia).

Los objetivos de esta tesis son, por un lado, mostrar la asociación entre las distintas variables cognitivas de una batería estandarizada (la batería Neuronorma), con las diferentes medidas de líquido cefalorraquídeo (LCR), consideradas como biomarcadores de la EA, en sujetos cognitivamente sanos (CS), con deterioro cognitivo leve (DCL) y con demencia tipo Alzheimer (DTA) en fase leve. Además, se estudian las distancias relativas tanto de las variables cognitivas como biológicas, a fin de determinar su capacidad de discriminación entre estos grupos clínicos. Por otra parte, en este trabajo también se comparan los perfiles cognitivos entre diferentes grupos de sujetos clasificados según las variantes A/T/N propuestas actualmente por la National Institute on Aging and Alzheimer’s disease Association (NIA-AA) como esquema de clasificación en el ámbito de la investigación.

La muestra se compone de un total de 112 sujetos (42 CS, 35 DCLL y 35 DTA leve) los cuales fueron explorados cognitivamente con la batería Neuronorma, que integra un conjunto de tests neuropsicológicos que evalúan diferentes dominios cognitivos. Se obtuvieron muestras de LCR de cada uno de los sujetos mediante una punción lumbar (PL) y se analizaron las siguientes medidas: la proteína beta-amiloide (βA), específicamente la βA1-42, i la proteína Tau total (t-tau) y tau fosforilada (p-tau). Se calcularon coeficientes de correlación para analizar la asociación entre las diferentes variables cognitivas y las medidas de LCR en la muestra global. Se realizó un análisis multivariante y un posterior estudio de magnitud del efecto para la comparación y discriminación entre los grupos de sujetos. Por último, se transformaron las puntuaciones brutas de los tests a puntuaciones escalares (corregidas por edad y escolaridad según los baremos Neuronorma) y posteriormente se calculó la mediana de éstas últimas para construir los perfiles cognitivos.

A modo general, las conclusiones de este estudio son: en primer lugar, que existe una asociación entre las variables cognitivas estudiadas y las diferentes medidas de biomarcadores de LCR de la EA. Además, se evidencia una mayor alteración cognitiva y en las medidas biológicas cuanto más grave sea el diagnóstico clínico (en esta ocasión, se comparan los grupos diagnósticos de CS, DCL y DTA leve). Por otra parte, se muestra que las variables del ámbito cognitivo de memoria y algunas de funciones ejecutivas (FFEE) son las que mejor discriminan entre CS y los grupos que presentan deterioro. Y, por último, se observa que los sujetos que presentan positividad en estos biomarcadores tienden a obtener rendimientos cognitivos más bajos respecto aquellos sujetos que presentan biomarcadores normales.

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by progressive cognitive impairment. Neuropsychological assessments are essential to define the profile of those cognitive changes and to contribute to their diagnosis. The last decades have seen major advances in our understanding of the physio-pathological processes of the disease. Combining said advances with the newer diagnostic techniques, we are now able to define certain biomarkers which have contributed to the conceptualization of AD as a biological continuum, covering different clinical phases (from normal cognition to dementia).

The objectives of this thesis are twofold:

Firstly, we show the association between the cognitive variables of a standardized battery (the Neuronorma battery) and the measurements of cerebrospinal fluid (CSF), since those are considered AD biomarkers, in cognitively healthy controls (HC) as well as in subjects with mild cognitive impairments (MCI) and mild AD. Additionally, the relative distances of both cognitive and biological variables are studied to determine their capacity of discrimination between these clinical groups.

Secondly, this project also compares the cognitive profiles of different groups of subjects, classified according to the A/T/N variants currently proposed by the National Institute on Aging and Alzheimer’s disease Association (NIA-AA) as a classification scheme in the research field.

The sample is composed of 112 subjects (42 HC, 35 with MCI and 35 with mild AD), cognitively explored using the Neuronorma battery that integrates a set of neuropsychological tests that assesses different cognitive domains. CSF samples were obtained from each subject via a lumbar puncture (LP) and the following values were analyzed: beta-amyloid protein (βA), specifically βA1-42, as well as total Tau proteins (t-tau) and phosphorylated tau (p-tau). Correlation coefficients were calculated to analyze the association between different cognitive variables and CSF measurements in the global sample. A multivariate analysis and a subsequent effect size study were carried out in order to compare and distinguish between the groups of subjects. Finally, the test raw scores were transformed into scalar scores (corrected by age and schooling, according to the Neuronorma scales) and the median of these scores was calculated to construct the cognitive profiles.

In general, the conclusions of this study are: firstly, there is an association between the analyzed cognitive variables and the different measurements of CSF biomarkers of AD. Secondly, the greater the cognitive and biological alteration, the more severe the clinical diagnosis (in this occasion, the diagnostic groups of HC, MCI and mild AD are compared). On the other hand, it becomes apparent that memory and executive function (EEFF) are the variables that discriminate better between HC and the groups with cognitive impairments. Finally, it is observed that subjects which test positive for these biomarkers tend to show lower cognitive performances, compared to subjects showing normal biomarkers.