Universitat Autònoma de Barcelona
Rodón Ahnert, Jordi
Serra Elizalde, Violeta
Bosch Albareda, Francesc
2020-09-02
9788449095870
244 p.
En càncer, la desregulació de la via del FGFR:FGF s'ha associat a un creixement tumoral descontrolat, una angiogènesi aberrant i una major capacitat de metastatització. En aquest context, en l'última dècada s'ha fet un gran esforç per desenvolupar fàrmacs dirigits contra aquesta diana terapèutica. Les dades d'eficàcia incipients amb la primera generació d'inhibidors de la via, fàrmacs multi-tirosina quinasa (MTKI), han estat més aviat limitats, amb un percentatge significatiu d'efectes secundaris no desitjats -off target-. Per aquest motiu, s'estan desenvolupant nous inhibidors més selectius i potents del FGFR (FGFRinh), però encara existeix controvèrsia sobre quines d'aquestes alteracions podrien ser els millors biomarcadors predictius de resposta al bloqueig amb FGFRinh. Amb aquest projecte de tesi, pretenem contribuir a la definició d'una estratègia terapèutica òptima per als pacients amb alteracions de la via del FGFR: FGF, mitjançant una millor selecció d'aquells que més poden beneficiar-se d'aquests FGFRinh. Amb aquest objectiu, aquesta memòria per a la defensa de tesi consta de dos estudis principals. El primer es tracta d'un estudi retrospectiu d'una cohort de pacients amb càncer avançat, pre-seleccionats per ser portadors de tumors amb aberracions en els gens del FGFR i FGFs detectades dins del programa de pre-screening VHIO, i inclosos en assaigs fase 1 on s'estava testant un FGFRinh. Es presenten les dades de l'anàlisi exploratori de biomarcadors realitzat després de la correlació estadística de les dades clínic-patològiques i d'eficàcia als FGFRinh disponibles. La majoria d'aquests estudis partien de la hipòtesi que qualsevol alteració molecular en la via del FGFR:FGF podia servir com a biomarcador predictiu de resposta als FGFRinh, sense importar el subtipus tumoral. No obstant això, amb aquest anàlisi retrospectiu pretenem identificar entre els responedors a un subgrup de pacients portadors d'una alteració específica FGFR:FGF comuna. El nostre objectiu és delimitar amb més precisió quins d'aquests determinants moleculars són en realitat biomarcadors fiables i discernir si, en realitat, estan al mateix nivell en relació a la predicció de resposta en els diferents contextos histològics (p.ex. alteracions a nivell de l'ADN -amplificacions, mutacions, traslocacions- versus nivell mRNA versus proteïna). El segon estudi en canvi, es tracta d'un estudi prospectiu amb l'objectiu de generar una col·lecció de mostres de pacients amb càncer avançat seleccionats molecularment per les seves alteracions en els gens de la via FGFR: FGF. Es presenten dades sobre el desenvolupament del protocol investigacional FGFR 360º RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada per obtenir mostres seriades (biòpsies tumorals pre-, en curs i post-tractament, plasma i fins i tot autòpsies en calent) en diferents moments de la malaltia d'aquests pacients. Aquest valuós repositori de mostres ha servit per generar xenoinjerts derivats de pacients (PDXs), utilitzats en el nostre laboratori per validar in vivo algunes de les hipòtesis prèviament observades, així com integrar el coneixement obtingut de l'anàlisi molecular de les mostres més rellevants d'alguns responedors inusuals seleccionats. La presentació de cadascún d'aquests estudis s'acompanya d'una discussió dels resultats obtinguts, així com un sumari final de les conclusions assolides i les futures línies de recerca associades.
En cáncer, la desregulación de la vía del FGFR:FGF se ha asociado a un crecimiento tumoral descontrolado, una angiogénesis aberrante y una mayor capacidad de metastatización. En este contexto, en la última década se ha realizado un gran esfuerzo en desarrollar fármacos dirigidos contra esta diana terapéutica. Los datos de eficacia incipientes con la primera generación de inhibidores de la vía, fármacos multi-tirosina quinasa (MTKI), han sido más bien limitados, con un significativo porcentaje de efectos secundarios no deseados –off target-. Por este motivo, se están desarrollando nuevos inhibidores más selectivos y potentes del FGFR (FGFRinh), pero aún existe controversia sobre cuáles de estas alteraciones podrían ser los mejores biomarcadores de predicción de respuesta al bloqueo con FGFRinh. Con este proyecto de tesis, pretendemos contribuir a la definición de una estrategia terapéutica óptima para los pacientes con alteraciones de la vía del FGFR:FGF, mediante una mejor selección de aquéllos que más pueden beneficiarse de estos FGFRinh. Con tal objetivo, esta memoria para la defensa de tesis consta de dos estudios principales. El primero se trata de un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con cáncer avanzado, pre-seleccionados por ser portadores de tumores con aberraciones en los genes del FGFR y FGFs detectadas dentro del programa de pre-screening VHIO, e incluidos en ensayos fase 1 dónde se estaba testando un FGFRinh. Se presentan los datos del análisis exploratorio de biomarcadores realizado tras la correlación estadística de los datos clínico-patológicos y de eficacia a los FGFRinh disponibles. La mayoría de estos estudios partían de la hipótesis de que cualquier alteración molecular en la vía del FGFR:FGF podía servir como biomarcador predictivo de respuesta a los FGFRinh, independientemente del subtipo tumoral. Sin embargo, con este análisis retrospectivo pretendemos identificar entre los respondedores a un subgrupo de pacientes portadores de una alteración específica común FGFR:FGF. Nuestro objetivo es delimitar con mayor precisión cuáles de estos determinantes moleculares son en realidad biomarcadores fiables y discernir si, en realidad, están al mismo nivel en relación a la predicción de respuesta en los distintos contextos histológicos (p.ej. alteraciones a nivel del ADN –amplificaciones, mutaciones, translocaciones- versus nivel mRNA versus proteína). El segundo estudio en cambio, se trata de un estudio prospectivo cuyo objetivo es generar una colección de muestras de pacientes con cáncer avanzado seleccionados molecularmente por sus alteraciones en los genes de la vía FGFR:FGF. Se presentan datos sobre el desarrollo del protocolo investigacional FGFR 360º RESISTANCE, la plataforma traslacional implementada para obtener muestras seriadas (biopsias tumorales pre-, en curso y post- tratamiento, plasma e incluso autopsias en caliente) en diferentes momentos de la enfermedad de estos pacientes. Este valioso repositorio de muestras ha servido para generar xenoinjertos derivados de pacientes (PDXs), utilizados en nuestro laboratorio para validar in vivo algunas de las hipótesis previamente observadas, así como integrar el conocimiento obtenido del análisis molecular de las muestras más relevantes de algunos respondedores inusuales seleccionados. La presentación de cada uno de estos estudios se acompaña de una discusión de los resultados obtenidos, así como un sumario final de las conclusiones alcanzadas y las futuras líneas de investigación asociadas.
Among cancers, deregulation of the FGFR:FGF pathway has been widely associated with uncontrolled tumoral growth, aberrant angiogenesis and increased metastatic dissemination rates. In this context, several efforts have been done during the last decade in order to develop targeted agents against this molecular pathway. However, early efficacy data seen with first-generation FGFR inhibitors, namely multi-tyrosin kinase inhibitors (MTKI), has been limited, with a significant proportion of off-target effects. Hence, more potent and selective second-generation FGFR inhibitors (FGFRinh) are currently under development, although there is a lack of consensus regarding which FGFR:FGF molecular alteration could represent a reliable predictive biomarker of response to FGFR blockade. With this thesis project, we aim to contribute in the definition of an optimal therapeutic strategy for patients whose tumours harbour FGFR:FGF pathway alterations, by better selecting those patients more likely to respond to FGFRinh. With this purpose, this thesis encompasses two principal studies. The first study is a retrospective study performed in a cohort of refractory FGFR:FGF-aberrant cancer patients, pre-selected within the molecular pre-screening program at VHIO, and treated with novel FGFRinh in ongoing phase 1 clinical trials. Here we present the biomarker exploratory analysis, statistically correlating the clinic-pathological characteristics of these patients with the efficacy signals observed. The vast majority of these studies were based on the hypothesis that any molecular alteration in the FGFR:FGF pathway could serve as predictive biomarker to FGFRinh, independently of the tumor subtype. However, this retrospective analysis is seeking to identify a subgroup of patients sharing a common molecular alteration of the FGFR:FGF pathway among the responders. Our aim is to delineate more precisely which of these molecular determinants are actually reliable biomarkers and to discern if, in fact, they are at the same level in terms of predicting response in different histological contexts (eg. DNA alterations, amplifications, mutations, translocations- versus mRNA versus protein). The second study instead is a prospective study whose objective is to generate a valuable collection of biological samples from advanced cancer patients, molecularly-selected by their FGFR:FGF gene alterations. Here we present the results of the development of the investigational protocol FGFR 360º RESISTANCE, the traslational platform implemented to obtain serial patient samples (tumoral biopsies pre-/on-/post-treatment, blood samples and warm autopsies, if feasible) at different timepoints of their disease. This valuable repository of samples has served to generate patient-derived xenografts (PDXs), used for validating in vivo some of our previous observed hypothesis, as well as to integrate the molecular knowledge acquired from deep-sequencing the most relevant samples from selected unusual responders. The presentation of each one of these two studies is accompanied by a discussion of the results obtained, together with a final summary of the conclusions reached and the future lines of research associated.
Receptor del factor de creixement fibroblàstic; Receptor del factor de crecimiento fibroblástico; Fibroblast growth factor receptor; Pan-inhibidors selectius; Pan-inhibidores selectivos; Selective pan-inhibitors; Xenoinjerts derivats de pacients; Xenoinjertos derivados de pacientes; Patient-derived xenografts
616 - Patologia. Medicina clínica. Oncologia
Ciències de la Salut
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
