Novel approaches for in silico identification of pathogenic variants in BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer predisposition genes

dc.contributor.author
Padilla Sirera, Natàlia
dc.date.accessioned
2021-02-07T18:47:14Z
dc.date.available
2021-02-07T18:47:14Z
dc.date.issued
2020-11-10
dc.identifier.isbn
9788449096532
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/670705
dc.description.abstract
Variants germinals a les proteïnes BRCA1 i BRCA2 poden alterar la funció protectora d’aquestes a l’ADN, incrementant el risc de desenvolupar càncer de mama i ovari hereditari (HBOC). Identificació d’aquells individus portadors de variants patogèniques permet canalitzar-los en programes específics de prevenció i vigilància, augmentant les seves taxes de supervivència. Per això, en primer lloc, cal identificar quines de les variants són patogèniques. Malauradament, no sempre hi ha prou informació per arribar a una conclusió. En aquesta situació, els predictors de patogenicitat dissenyats per estimar computacionalment el dany causat per les variants poden proporcionar una valuosa informació. En aquest treball presentem una nova família de predictors de patogenicitat per BRCA1 i BRCA2. Aquests predictors difereixen en el seu objectiu: un està entrenat per estimar l’impacte molecular de les variants sobre la funció HDR de BRCA1 i BRCA2, i l’altre està entrenat per estimar la significació clínica d’una variant, és a dir, si la seva classificació és patogènica o neutra. Els seus rendiments han estat provats i són comparables als d’altres mètodes àmpliament utilitzats en el camp. Addicionalment, vam presentar els predictors al repte ENIGMA de la 5a Avaluació Crítica de la Interpretació del Genoma (CAGI), trobant que els nostres mètodes, especialment aquells que estimen l’impacte funcional de les variants, es classifiquen en les primeres posicions en comparació amb les altres eines. Per tal de difondre aquesta família de predictors a la comunitat científica, hem construït el lloc web BRASS (https://www.biotoclin.org/BRASS), on els usuaris poden analitzar les seves variants de BRCA1 i BRCA2 amb canvi de sentit. Els usuaris més avançats també poden interpretar les prediccions mitjançant una mètrica de fiabilitat i diversos gràfics contextualitzant la seva puntuació amb la d’un conjunt de variants curades manualment. Independentment, hem aplicat els nostres coneixements sobre predictors de patogenicitat en un gran projecte internacional per caracteritzar un nou trastorn neurològic pediàtric causat per variants patogèniques a la histona H3.3. Vam combinar l’ús de predictors de patogenicitat estàndard amb evidències d’anàlisis estructurals i càlculs biofísics per proporcionar una visió mecanicista de l’impacte de les variants causals.
en_US
dc.description.abstract
Variantes germinales en las proteínas BRCA1 y BRCA2 pueden alterar la función protectora de estas en el ADN, incrementando el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC). Identificación de aquellos individuos portadores de variantes patogénicas permite canalizarlos hacia programas específicos de prevención y vigilancia, aumentando sus tasas de supervivencia. Para ello, en primer lugar, es necesario identificar cuáles de las variantes son patogénicas. Desafortunadamente, no siempre hay suficiente información para llegar a una conclusión. En esta situación, los predictores de patogenicidad diseñados para estimar computacionalmente el daño causado por las variantes pueden proporcionar una valiosa información. En este trabajo presentamos una nueva familia de predictores de patogenicidad para BRCA1 y BRCA2. Estos predictores difieren en su objetivo: uno está entrenado para estimar el impacto molecular de las variantes en la función HDR de BRCA1 y BRCA2, y el otro está entrenado para estimar la significancia clínica de una variante, es decir, si su clasificación es patogénica o neutra. Sus rendimientos han sido probados y son comparables a los de los métodos ampliamente utilizados en el campo. Además, presentamos los predictores al desafío ENIGMA de la 5ª Evaluación Crítica de la Interpretación del Genoma (CAGI), encontrando que nuestros métodos, especialmente aquellos que estiman el impacto funcional de las variantes, se clasifican en las primeras posiciones en comparación con las otras herramientas. Para difundir esta familia de predictores a la comunidad científica, hemos construido el sitio web BRASS (https://www.biotoclin.org/BRASS), donde los usuarios pueden analizar sus variantes de BRCA1 y BRCA2 con cambio de sentido. Los usuarios más avanzados también pueden interpretar las predicciones utilizando una métrica de confiabilidad y varios gráficos que contextualizan su puntuación a la de un conjunto de variantes seleccionadas manualmente. De forma independiente, aplicamos nuestro conocimiento sobre los predictores de patogenicidad en un gran proyecto internacional para caracterizar un nuevo trastorno neurológico pediátrico causado por variantes patogénicas en la histona H3.3. Combinamos el uso de predictores patogénicos estándar con evidencia de análisis estructurales y cálculos biofísicos para proporcionar una visión mecanicista del impacto de las variantes causales.
en_US
dc.description.abstract
Germline variants in BRCA1 and BRCA2 can disrupt the DNA protective role of these proteins resulting in an increased risk of developing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC). Identification of those individuals carrying pathogenic variants will allow channeling them into specific programs of prevention and surveillance, incrementing their survival rates. For this purpose, first, it is necessary to identify which of the variants are pathogenic. Unfortunately, there is not always enough information to reach a conclusion. In this situation, pathogenicity predictors designed to computationally estimate the damage caused by variants, can provide valuable information. Here, we present a novel family of pathogenicity predictors for BRCA1 and BRCA2. These predictors differ in their objective: one is trained to estimate the molecular impact of variants on the HDR function of BRCA1 and BRCA2, and the other is trained to estimate the clinical significance of a variant, that is, whether it should be classified as pathogenic or neutral. Their performances have been tested and are comparable to those of widely used predictors in the field. Additionally, we presented them to the ENIGMA challenge from the 5th Critical Assessment of Genome Interpretation (CAGI), finding that our predictors, especially those estimating the functional impact of variants, ranked in the top positions compared to other tools. In order to disseminate this family of predictors to the scientific community, we have built the BRASS website (https://www.biotoclin.org/BRASS), where users can analyze their missense BRCA1 and BRCA2 variants. More advanced users can also interpret the predictions using a reliability metric and several plots contextualizing the score to that of a set of manually curated variants. Independently, we applied our knowledge about pathogenicity predictors in a large international effort to characterize a novel pediatric neurologic disorder caused by pathogenic variants in histone H3.3. We combined the use of standard pathogenic predictors with evidence from structural analyses and biophysical computations to provide a mechanistic view of the impact of the causative variants.
en_US
dc.format.extent
191 p.
en_US
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
en_US
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Predictor de patogenicitat
en_US
dc.subject
Predictor de patogenicidad
en_US
dc.subject
Pathogenicity predictor
en_US
dc.subject
BRCA1
en_US
dc.subject
BRCA2
en_US
dc.subject
Histona H3.3
en_US
dc.subject
Histone H3.3
en_US
dc.subject.other
Ciències de la Salut
en_US
dc.title
Novel approaches for in silico identification of pathogenic variants in BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer predisposition genes
en_US
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
577
en_US
dc.contributor.authoremail
padilla.sirera@gmail.com
en_US
dc.contributor.director
de la Cruz Montserrat, Francisco Javier
dc.contributor.tutor
Querol Murillo, Enrique
dc.embargo.terms
cap
en_US
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.description.degree
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Biotecnologia


Documents

nps1de1.pdf

3.697Mb PDF

This item appears in the following Collection(s)