Subclinical atherosclerosis in chronic kidney disease and diabetes

Abstract

La malaltia cardiovascular és la primera causa de morbiditat i mortalitat mundial. Els individus amb diabetis i malaltia renal crònica (MRC) presenten un major risc d’esdeveniments cardiovasculars (ECV) respecte a la població general. En la diabetis, l’increment de el risc cardiovascular és heterogeni i s’ha relacionat amb el grau d’afectació renal. D’altra banda, els algoritmes tradicionals per calcular el risc cardiovascular no traslladen amb suficient precisió el risc futur de ECV. L’avaluació de l’aterosclerosi subclínica (AS) mitjançant ecografia multiterritorial representa una eina vàlida per refinar el risc cardiovascular. El propòsit d’aquesta tesi va ser analitzar mitjançant ecografia multiterritorial la prevalença, distribució i progressió de AS, així com factors de risc associats, en una àmplia cohort de pacients, sense malaltia cardiovascular, amb MRC i amb i sense diabetis. Posteriorment, es va avaluar el valor pronòstic de l’AS per determinar la incidència d’ECV en aquesta població d’alt risc.

Inicialment, es van analitzar les dades dels subjectes amb MRC, amb diabetis i sense diabetis, de la cohort de l’estudi NEFRONA reclutats a l’inici de l’estudi i que van assistir a la visita de control als 24 mesos. Després de realitzar un estudi ultrasonogràfic carotidi i femoral tant en la visita inicial com en la de seguiment, es va avaluar la correlació de factors de risc associats amb prevalença i progressió de placa mitjançant anàlisi multivariables. Així mateix, es va realitzar una altra anàlisi amb tots els subjectes de l’estudi, amb i sense diabetis, reclutats inicialment i als quals se’ls va seguir durant 48 mesos. Durant el període de seguiment es van registrar els ECV incidents. Es van utilitzar anàlisis bivariades i anàlisi de model de riscos competitius de Fine-Grey per a l’estudi estadístic. L’índex C es va estimar per als models de risc resultants amb més potència.

Com a resultats, es va observar que la proporció d’individus amb placa basal va ser més gran entre els subjectes amb diabetis. Els subjectes amb diabetis també van presentar amb més freqüència l’afectació amb placa de més de dos territoris vasculars. També es va observar més progressió de placa entre els individus amb diabetis. Després de realitzar l’anàlisi multivariable, es va demostrar que la presència de placa basal s’associava amb l’edat, el gènere masculí, l’hàbit tabàquic i la diàlisi en els subjectes sense diabetis mentre que, en els subjectes amb diabetis, la presència de placa basal es associar tan sols a l’edat i al gènere masculí. La progressió de placa es va associar a l’edat, a el nombre de territoris amb placa basal, a l’hàbit tabàquic i a la diàlisi en els dos grups. Es van registrar un total de 107 ECV entre els subjectes sense diabetis (19.58 per 1000 anys-persona) i 96 entre els subjectes amb diabetis (44.44 per 1000 anys-persona). El model que millor va predir futurs ECV en individus sense diabetis contenia les variables: edat, 25-OH vitamina D i nombre de territoris amb placa basal. Entre els participants amb diabetis el model més robust en predir ECV incidents contenia tan sols la variable nombre de territoris amb placa basal. Per a tots dos models, l’índex estadístic C, estimat als 24 i als 48 mesos, va ser superior a 0.70.

La AS és més prevalent, comporta major càrrega i és més progressiva en individus amb MRC i diabetis. En aquests subjectes, la diabetis supera altres factors de risc descrits. Així mateix, la càrrega d’AS és el predictor més potent de futurs ECV en individus amb diabetis i MRC. La detecció precoç de càrrega AS mitjançant ultrasonografia multiterritorial podria millorar la predicció de ECV en aquesta població.

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de morbilidad y mortalidad mundial. Los individuos con diabetes y enfermedad renal crónica (ERC) presentan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) con respecto a la población general. En la diabetes, el incremento del riesgo cardiovascular es heterogéneo y se ha relacionado con el grado de afectación renal. Por otra parte, los algoritmos tradicionales para calcular el riesgo cardiovascular no trasladan con suficiente precisión el riesgo futuro de ECV. La evaluación de la aterosclerosis subclínica (AS) mediante ecografía multiterritorial representa una herramienta válida para refinar el riesgo cardiovascular. El propósito de esta tesis fue analizar mediante ecografía multiterritorial la prevalencia, distribución y progresión de AS, así como factores de riesgo asociados, en una amplia cohorte de pacientes, sin enfermedad cardiovascular, con ERC y con y sin diabetes. Posteriormente, se evaluó el valor pronóstico de la AS para determinar la incidencia de ECV en esta población de alto riesgo.

Inicialmente, se analizaron los datos de los sujetos con ERC, con diabetes y sin diabetes, de la cohorte del estudio NEFRONA reclutados al inicio del estudio y que asistieron a la visita de control a los 24 meses. Tras realizar un estudio ultrasonográfico carotídeo y femoral tanto en la visita inicial como en la de seguimiento, se evaluó la correlación de factores de riesgo asociados con prevalencia y progresión de placa mediante análisis multivariables. Asimismo, se realizó otro análisis con todos los sujetos del NEFRONA, con y sin diabetes, reclutados inicialmente y a los que se les siguió durante 48 meses. Durante el periodo de seguimiento se registraron los ECV incidentes. Se utilizaron análisis bivariados y análisis de modelo de riesgos competitivos de Fine-Grey para el estudio estadístico. El índice C se estimó para los modelos de riesgo resultantes con mayor potencia.

Como resultados, se observó que la proporción de individuos con placa basal fue mayor entre los sujetos con diabetes. Los sujetos con diabetes presentaron con mayor frecuencia la afectación con placa de más de dos territorios vasculares. También se observó una mayor progresión de placa en los individuos con diabetes. Tras realizar el análisis multivariable, se demostró que la presencia de placa basal se asociaba con la edad, el género masculino, el hábito tabáquico y la diálisis en los sujetos sin diabetes mientras que, en los sujetos con diabetes, la presencia de placa basal se asoció tan sólo a la edad y al género masculino. La progresión de placa se asoció a la edad, al número de territorios con placa basal, al hábito tabáquico y a la diálisis en ambos grupos. Se registraron 107 ECV entre los sujetos sin diabetes (19.58 por 1000 años-persona) y 96 entre los sujetos con diabetes (44.44 por 1000 años-persona). El modelo que mejor predijo futuros ECV en individuos sin diabetes contenía las variables: edad, 25-OH vitamina D y número de territorios con placa basal. Entre los participantes con diabetes el modelo más robusto en predecir ECV incidentes contenía tan sólo la variable ‘número de territorios con placa basal’. Para ambos modelos, el índice estadístico C, estimado a los 24 y a los 48 meses, fue superior a 0.70.

La AS es más prevalente, conlleva mayor carga y es más progresiva en individuos con ERC y diabetes. En estos sujetos, la diabetes supera otros factores de riesgo descritos. Así mismo, la carga de AS es el predictor más potente de futuros ECV en individuos con diabetes y ERC. La detección precoz de carga AS mediante ultrasonografía multiterritorial podría mejorar la predicción de ECV en esta población.

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Individuals with diabetes and chronic kidney disease (CKD) have remarkably high rates of CVD risk. Moreover, incremental cardiovascular risk in diabetes is heterogeneous and has been often related to concomitant CKD. Typically used risk equations based on traditional cardiovascular risk factors fail to accurately predict cardiovascular risk not only in the general population but also in these subsets of the population. Multi-territorial ultrasonography to assess subclinical atherosclerosis (SA) has emerged as a valid tool to refine cardiovascular risk assessment beyond traditional risk factors. The purpose of this thesis was to analyse the prevalence, distribution, and progression of SA, as well as the associated cardiovascular risk factors in a large cohort of CKD subjects with and without diabetes, free from CVD, using multi-territorial ultrasonography. Subsequently, we further evaluated the prognostic value of SA in determining the incidence of first cardiovascular events (CVE) in this high-risk population.

First, we included the data from CKD subjects with and without diabetes and free from previous CVE from the NEFRONA cohort, that were recruited at baseline, and that attended a follow-up visit 24 months later. Participants underwent carotid and femoral ultrasound examinations at baseline and at 24-month follow-up. Risk factors associated with the prevalence and progression of SA were evaluated using multivariate model analyses. In the second hand, we also conducted another analysis including data from the NEFRONA cohort subjects with and without diabetes that were recruited initially and were followed-up for 48 months. During the follow-up period, all CVE were registered. Bivariate analysis and Fine-Gray competing risk models were used to perform the statistical analysis. Concordance Index (C-statistics) was estimated for the strongest resulting risk models.

We found that at baseline, the proportion of subjects with plaque at any of the examined territories was higher among diabetic individuals. Diabetic subjects more frequently had more than two vascular territories with plaque. During a 24-month follow-up period, plaque progression occurred in 72.2% individuals with diabetes whereas, among individuals without diabetes, plaque progression occurred in 55.8%. Multivariable analysis indicated that plaque at baseline was significantly associated with age, male gender, smoking, and dialysis in the non-diabetic subjects, while only age and male gender were associated with plaque presence in diabetic subjects. Plaque progression was significantly associated with age, the number of territories with basal plaque, smoking, and renal replacement therapy in both groups. Additionally, during a mean follow-up time of 48 months, CVE rate among participants without diabetes was 19.58 per 1000 person-years and 44.44 per 1000 person-years among participants with diabetes. After competing risk analyses and model selection, those variables that better predicted CVE in individuals without diabetes were the number of territories with plaque, age and serum concentrations of 25-OH vitamin D. Among participants with diabetes, the strongest model predicting incident CVE had only one variable: the number of territories with basal plaque. For both models, the concordance (C) index score was greater than 0.7 at both 24 and 48 months.

We concluded that SA is more prevalent, carries a higher plaque burden, and is more progressive in CKD subjects with diabetes than in CKD subjects without diabetes. In these individuals, diabetes outweighs other risk factors associated with the presence of SA. SA is the strongest predictor of future CVE in diabetic individuals with CKD. Early detection of the SA burden by multi-territorial vascular ultrasound could improve CVE prediction in this population.