Estudi del paper pronòstic del

Abstract

ANTECEDENTS El benefici del tractament amb quimioteràpia adjuvant en el càncer de còlon estadi II és controvertit. Les guies clíniques recomanen el tractament adjuvant en càncer de còlon estadi II si presenten algun factor de mal pronòstic: T4, alt grau histològic, debut amb perforació o oclusió intestinal, invasió vascular, angiolimfàtica o perineural, marges positius o limfadenectomia amb < 12 ganglis. Els tumors que presenten deficiència en les proteïnes dels gens reparadors de l’ADN (dMMR) o inestabilitat de microsatèl·lits (MSI) sembla que presenten un millor pronòstic i no es beneficien de la quimioteràpia basada en 5-FU en monoteràpia L’objectiu d’aquest estudi és determinar el valor pronòstic del “Missmatch Repair System” i de la resta de factors clinicopatològics i avaluar l’efecte de la quimioteràpia en els pacients amb càncer de còlon estadi II d’alt risc. METODOLOGIA S’ha realitzat un estudi retrospectiu amb 252 pacients intervinguts de càncer de còlon estadi II a l’Hospital de Mataró des del 2002 fins el 2015. S’ha fet una determinació prospectiva de les proteïnes dels gens reparadors de l’ADN per determinar l’estat del MMR system en tots els pacients classificats com estadi II d’alt risc ( n= 162) amb anticossos comercialitzats contra les proteïnes MLH1, MSH2 i MSH6. La falta d’expressió d’una o més d’aquestes proteïnes és diagnòstica de dMMR o MSI. Hem analitzat l’impacte en supervivència global (SG), supervivència càncer especígica (SCE) i supervivència lliure de recaiguda (SLR) dels factors pronòstics clinicopatològics i del MMR system i hem analitzat el benefici de la quimioteràpia adjuvant mitjançant anàlisis de supervivència i regressió de Cox. RESULTATS La SG a 5 anys de l’ estadi II de càncer de còlon de baix risc (sense factors de mal pronòstic) (n=90) ha estat del 92% mentre que la SG de l’estadi II de càncer de còlon d’alt risc ha estat del 78%, p =0.016 En el càncer de còlon estadi II d’alt risc els tumors dMMR ( n=21) presenten un millor pronòstic al límit de la significació estadística en l’anàlisi multivariant pel què fa a supervivència lliure de recaiguda respecte als pMMR (n= 141) HR 0,145, p=0,059. No hem demostrat benefici de la quimioteràpia adjuvant en l’estadi II d’alt risc en SG HR 0.650, p 0.286 , ni SCE HR 0.617, p0.279, ni SLR HR 0.693, p 0.399. Els pacients d’alt risc pMMR són el grup amb major benefici de quimioteràpia adjuvant en supervivència lliure de recaiguda p=0.052. Els factors de mal pronòstic més robustos en l’anàlisi multivariant en SG han estat l’edat p< 0.0001, el debut amb oclusió intestinal p 0.047, CEA preoperatori >5 p 0.033 i limfadenectomia < 12 ganglis p =0.009. En SCE han estat l’edat p 0.009, T4 p 0.022 i CEA preoperatori >5 p 0.012. En la SLR han estat l’edat p 0.02; T4 p 0.01, debut amb oclusió intestinal p 0,003 i el CEA preoperatori >5 p 0,001 CONCLUSIONS Els pacients amb càncer de còlon estadi II d’alt risc dMMR presenten més bon pronòstic principalment en SLR respecte dels pacients amb estadi II d’alt risc i pMMR. Els factors associats a un mal pronòstic en l’estadi II de càncer de còlon ressecat són: l’edat, el T4, el debut amb oclusió intestinal, uns nivells de CEA preoperatori >5 i menys de 12 ganglis a la limfadenectomia. No evidenciem benefici del tractament amb quimioteràpia en els pacients amb càncer de còlon estadi II d’alt risc. No obstant, el subgrup de pacients amb càncer de còlon estadi II d’alt risc i pMMR és el que es beneficia més del tractament amb quimioteràpia adjuvant en SLR.

ANTECEDENTES El beneficio del tratamiento con quimioterapia adyuvante en el cáncer de colon estadio II es controvertido. Las guías clínicas recomiendan el tratamiento adyuvante en cáncer de colon estadio II si presentan algún factor de mal pronóstico: T4, alto grado histológico, debut con perforación o oclusión intestinal, invasión vascular, angiolinfática o perineural, márgenes positivos o linfadenectomía con <12 ganglios.

Los tumores que presentan deficiencia en las proteínas de los genes reparadores del ADN (dMMR) o inestabilidad de microsatélites (MSI) parece que presentan un mejor pronóstico y no se benefician de la quimioterapia basada en 5-FU en monoterapia.

El objetivo de este estudio es determinar el valor pronóstico del "Missmatch Repair System" y del resto de factores clinicopatológicos y evaluar el efecto de la quimioterapia en los pacientes con cáncer de colon estadio II de alto riesgo.

METODOLOGÍA

Se ha realizado un estudio retrospectivo con 252 pacientes intervenidos de cáncer de colon estadio II en el Hospital de Mataró desde 2002 hasta 2015.

Se han determinado de forma prospectiva las proteínas de los genes reparadores del ADN para determinar el estado del MMR system en todos los pacientes clasificados como estadio II de alto riesgo (n = 162) con anticuerpos comercializados contra las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6. La falta de expresión de una o más de estas proteínas es diagnóstica de dMMR o MSI.

Hemos analizado el impacto en supervivencia global (SG), supervivencia cáncer específica (SCE) y supervivencia libre de recaída (SLR) de los factores pronósticos clinicopatológicos y del MMR system y hemos analizado el beneficio de la quimioterapia adyuvante mediante análisis de supervivencia y regresión de Cox.

RESULTADOS

La SG a 5 años del estadio II de cáncer de colon de bajo riesgo (sin factores de mal pronóstico) (n = 90) fue del 92% mientras que la SG del estadio II de cáncer de colon de alto riesgo fue del 78%, p = 0.016

En el cáncer de colon estadio II de alto riesgo los tumores dMMR (n = 21) presentan un mejor pronóstico en el límite de la significación estadística en el análisis multivariante en cuanto a supervivencia libre de recaída respecto a pMMR (n = 141) HR 0,145, p = 0,059.

No hemos demostrado beneficio de la quimioterapia adyuvante en el estadio II de alto riesgo en SG HR 0.650, p 0286, ni SCE HR 0.617, p0.279, ni SLR HR 0.693, p 0399.

Los pacientes de alto riesgo pMMR son el grupo con mayor beneficio de quimioterapia adyuvante en supervivencia libre de recaída p = 0.052.

Los factores de mal pronóstico más robustos en el análisis multivariante en SG han sido la edad p <0.0001, el debut con oclusión intestinal p 0.047, CEA preoperatorio> 5 p 0.033 y linfadenectomía <12 ganglios p = 0.009. En SCE han sido la edad p 0.009, T4 p 0.022 y CEA preoperatorio >5 0.012. En la SLR han sido la edad p 0.02; T4 p 0.01, debut con oclusión intestinal p 0.003 y el CEA preoperatorio> 5 p 0.001

CONCLUSIONES

Los pacientes con cáncer de colon estadio II de alto riesgo dMMR presentan mejor pronóstico principalmente en SLR en comparación con los pacientes con estadio II de alto riesgo pMMR.

Los factores asociados a un mal pronóstico en el estadio II de cáncer de colon resecado son: la edad, el T4, debut con oclusión intestinal, niveles de CEA preoperatorio> 5 y <12 ganglios en la linfadenectomía.

No evidenciamos beneficio del tratamiento con quimioterapia en los pacientes con cáncer de colon estadio II de alto riesgo. No obstante, el subgrupo de pacientes con cáncer de colon estadio II de alto riesgo y pMMR son los que se benefician más del tratamiento con quimioterapia adyuvante en SLR.

BACKGROUND Adjuvant 5 fluorouracil-based chemotherapy is controversial in stage II colon cancer. Guidelines recommended adjuvant chemotherapy in high risk stage II disease with poor prognostic features: T4, poorly differentiated histology, lymphovascular and perineural invasion, bowel obstruction, perforation, positive margins or < 12 lymph nodes. Tumors with deficient Missmatch Repair System (dMMR) or Microsatellite instability (MSI) appear to have a better prognosis and do not benefit from 5-FU based chemotherapy in monotherapy. The aim of this study is to assess the prognostic value of the MMR system and other clinicopathological factors and to assess the benefit from adjuvant chemotherapy in patients with stage II colon cancer. METHOD We retrospectively analysed data from 252 patients with stage II colon cancer operated on Mataró Hospital from 2002 to 2015. We registered all prognosis factors. Moreover, we analysed MMR status of all patients classified as high risk stage II colon cancer (n = 162). We determined MMR status by immunohistochemical analysis of MMR proteins. We used commercial antibodies against MLH1, MSH 2 and MSH6. Lack of expression of one or more of these proteins is diagnostic of deficient MMR (dMMR). MSI is the molecular fingerprint of a dMMR system. We analysed the impact on overall survival (OS), cancer specific survival (CSS) and relapse free survival (RFS) of each clinicopathological factor including MMR status and we also analysed the benefit from adjuvant chemotherapy by survival analysis and Cox regression. RESULTS In stage II low-risk colon cancer (without risk factors) (n = 90) 5 years OS was 92 % whereas in stage II high-risk colon cancer (with at least one risk factor) OS was 78%, HR 1.95; IC 95% 1.1 " 3.4; p =0.016. In stage II high-risk colon cancer, dMMR tumors (n=21) have a better RFS than pMMR tumors (n=141) in the multivariate analyses HR 0.145, p = 0.059. In our series adjuvant chemotherapy has no protective effect in high risk stage II colon cancer. Stage II high risk pMMR patients are the group with the highest benefit from adjuvant chemotherapy in RFS p 0.052. In multivariate analyses age p < 0.0001; intestinal occlusion p 0.047, CEA pre surgery>5 p 0.033 and < 12 lymph nodes p 0.009 are significantly and independently associated with poorer OS. Age p 0.009; T4 p 0.022 and CEA pre surgery > 5 p 0.012 are associated with poorer SCC. Age p 0.02; T4 p 0.01, intestinal occlusion p 0.003 and CEA pre surgery >5 HR p 0.001 are associated with poorer RFS. CONCLUSIONS: In high-risk stage II colon cancer dMMR has a better prognosis than pMMR with better RFS. Factors associated with poor prognosis in stage II colon cancer are age, T4, debut with intestinal occlusion, CEA pre surgery >5 and inadequately sampled nodes (< 12 lymph nodes). There is no evidence of benefit from chemotherapy treatment in patients with high-risk stage II colon cancer. However the subgroup of high-risk stage II pMMR colon cancer patients appear to be the ones who would benefit most from adjuvant chemotherapy in terms of RFS.