Variabilitat, efectivitat i seguretat del voriconazole en la infecció fúngica invasiva a pediatria

Abstract

Introducció. Les concentracions plasmàtiques (CP) de voriconazole (VCZ) tenen una elevada variabilitat. El 2012 va canviar la posologia del VCZ a pediatria. Existeixen poques dades pediàtriques sobre el monitoratge de CP (MCP) de VCZ amb la dosificació actual. Es pretén avaluar el MCP i descriure la seva relació amb l’efectivitat i seguretat del tractament de la infecció fúngica invasiva (IFI) a pediatria amb la nova posologia.

Mètodes. Estudi prospectiu observacional unicèntric, realitzat des de gener de 2014 fins agost de 2018 amb pacients de 2-12 anys en tractament amb VCZ a les dosis actuals, amb MCP setmanal i una pauta de canvi de dosi en funció del valor de les CP. Es categoritza la IFI com a provada/probable/possible segons els criteris diagnòstics del grup EORTC/MSG i s’avalua la resposta al tractament segons els criteris del mateix grup. Els efectes adversos (EA) es classifiquen mitjançant la taula americana Common Terminology Criteria for Adverse Events. Es registren també altres factors que poden afectar les CP.

Resultats. S’han obtingut 229 CP de 28 episodis d’IFI (18 IFI provada/probable). La durada del tractament entre els episodis d’IFI provada/probable ha estat de 83,5 dies (5-896). El 64,2% de les CP van ser terapèutiques (1-5,5 mg/L), el 27,5% infraterapèutiques i el 8,3% supraterapèutiques. La pauta de modificació de dosi quan les CP estaven fora del rang terapèutic ha aconseguit corregir el 75% dels valors quan s’ha seguit correctament el protocol. La primera setmana de tractament hi ha hagut més CP infraterapèutiques (43,5%) que la resta del període (25,9%) (p=0,07). La dosi mitjana per a aconseguir unes CP terapèutiques en pacients de 2-7 anys (21 mg/kg/dia) ha estat més alta que en pacients més grans (p=0,02) i que la recomanada actualment. En pacients de 2-7 anys s’ha objectivat una relació lineal entre la dosi i el valor de les CP (p=0,01). La hipoalbuminèmia greu (p=0,02) i l’elevació de la proteïna C reactiva (CRP) (p=0,03) s’han associat a un pitjor control de les CP. L’efectivitat del tractament ha estat del 60% en l’avaluació precoç i del 53,3% en l’avaluació tardana. La supervivència als 6 mesos ha estat del 80%, sense èxitus atribuïts a la IFI. Les alteracions hepàtiques han estat l’EA més freqüent (88,9% dels pacients), majoritàriament de baix grau. Els EA visuals, neurològics, gastrointestinals, cutanis o renals s’han produït en menor freqüència (<10%). L’adequació de les CP s’ha associat amb major efectivitat del tractament en l’avaluació tardana (p=0,03). Les CP >5,5 mg/L s’han relacionat amb alteracions hepàtiques (p=0,02) i renals (p=0,03).

Conclusions. La variabilitat de les CP de VCZ amb la nova posologia és encara elevada i es veu influïda pel valor de l’albúmina i de la CRP, relacionades amb la inflamació sistèmica. La dosi necessària per a aconseguir unes CP correctes en pacients de 2-7 anys és superior a la recomanada. La pauta de modificació de dosi proposada al nostre treball sembla ser efectiva. El tractament amb la nova posologia és efectiu i segur, però les alteracions dels enzims hepàtics són freqüents. Les CP de VCZ es relacionen amb l’efectivitat i la seguretat del tractament amb la nova posologia. Cal continuar realitzant el MCP de VCZ i plantejar-se la necessitat d’augmentar la dosi de VCZ en els pacients més petits, de protocol·litzar el canvi de dosi en funció del valor de les CP i de realitzar un control estricte de la inflamació sistèmica.

Introducción. Las concentraciones plasmáticas (CP) de voriconazole (VCZ) tienen una elevada variabilidad. El 2012 cambió la posología del VCZ en pediatría. Existen pocos datos pediátricos sobre la monitorización de CP (MCP) de VCZ con la dosificación actual. Se pretende evaluar la MCP y describir su relación con la efectividad y seguridad del tratamiento de la infección fúngica invasiva (IFI) en pediatría con la nueva posología.

Métodos. Estudio prospectivo observacional, realizado en un solo centro desde enero de 2014 hasta agosto de 2018 con pacientes de 2-12 años en tratamiento con VCZ a las dosis actuales, con MCP semanal y una pauta de cambio de dosis en función del valor de las CP. Se categoriza la IFI como probada/probable/posible según los criterios diagnósticos del grupo EORTC/MSG y se evalúa la respuesta al tratamiento según los criterios del mismo grupo. Los efectos adversos (EA) se clasifican mediante la tabla americana Common Terminology Criteria for Adverse Events. Se registran también otros factores que pueden afectar las CP.

Resultados. Se han obtenido 229 CP de 28 episodios de IFI (18 IFI probada/probable). La duración del tratamiento entre los episodios de IFI probada/probable ha sido de 83,5 días (5-896). El 64,2% de las CP fueron terapéuticas (1-5,5 mg/L), el 27,5% infraterapéuticas y el 8,3% supraterapéuticas. La pauta de modificación de dosis cuando las CP estaban fuera del rango terapéutico ha logrado corregir el 75% de los valores cuando se ha seguido correctamente el protocolo. La primera semana de tratamiento ha habido más CP infraterapéuticas (43,5%) que el resto del periodo (25,9%) (p=0,07). La dosis media para conseguir unas CP terapéuticas en pacientes de 2-7 años (21 mg/kg/día) ha sido más alta que en pacientes más mayores (p=0,02) y que la recomendada actualmente. En pacientes de 2-7 años se ha objetivado una relación lineal entre la dosis y el valor de las CP (p=0,01). La hipoalbuminemia grave (p=0,02) y la elevación de la proteína C reactiva (CRP) (p=0,03) se han asociado a un peor control de las CP. La efectividad del tratamiento fue del 60% en la evaluación precoz y del 53,3% en la evaluación tardía. La supervivencia a los 6 meses fue del 80%, sin fallecimientos atribuidos a la IFI. Las alteraciones hepáticas han sido el EA más frecuente (88,9% de los pacientes), en su mayoría de escasa gravedad. Los EA visuales, neurológicos, gastrointestinales, cutáneos o renales se han producido con menor frecuencia (<10%). La adecuación de las CP se ha asociado a mayor efectividad del tratamiento en la evaluación tardía (p=0,03). Las CP >5,5 mg/L se han relacionado con alteraciones hepáticas (p=0,02) y renales (p=0,03).

Conclusiones. La variabilidad de las CP de VCZ con la nueva posología es todavía elevada y se ve influida por el valor de la albúmina y de la CRP, relacionadas con la inflamación sistémica. La dosis necesaria para conseguir unas CP correctas en pacientes de 2-7 años es superior a la recomendada. La pauta de modificación de dosis propuesta en nuestro estudio parece ser efectiva. El tratamiento con la nueva posología es efectivo y seguro, pero las alteraciones en las enzimas hepáticas son frecuentes. Las CP de VCZ se relacionan con la efectividad y la seguridad del tratamiento con la nueva posología. Hay que seguir realizando el MCP de VCZ y plantearse la necesidad de aumentar la dosis de VCZ en los pacientes más pequeños, de protocolizar el cambio de dosis en función del valor de las CP y de realizar un control más estricto de la inflamación sistémica.

Background. It is known that voriconazole (VCZ) plasma levels (PL) are highly variable. Dose recommendation changed in 2012 for paediatric patients between 2 and 12 years old (yo). Little data on therapeutic drug monitoring (TDM) after these new recommendations is available. We aim to evaluate TDM of VCZ in paediatric patients with invasive fungal infection (IFI) and its relationship with safety and effectiveness.

Methods. Prospective observational single-centre study from January 2014 to August 2018. All consecutive patients aged 2-12 yo receiving VCZ were included. TDM was performed weekly and doses were changed according to local protocol. IFI were categorized as possible/probable/proven according to EORTC/MSG group criteria, response to treatment was evaluated according to same group criteria and adverse events were recorded following the Common Terminology Criteria for Adverse Events. Factors potentially influencing PL were analysed.

Results. We obtained 229 PL from 28 IFI episodes (18 probable/proven). Duration of treatment in proven/probable episodes was 83.5 days (5-896). 64.2% of PL were therapeutic (1-5.5 mg/L), but more than one-third of them weren’t: 27.5% below; 8.3% above. After dose modification according with our protocol, 75% therapeutic PL were achieved. In the first week of treatment there were more infratherapeutic PL (43.5%) than the rest of the period (25.9%) (p=0.07). Dose to achieve therapeutic PL in patients below 8 yo (21mg/kg/day) was higher than recommended and higher than in older patients. In these patients, a linear relationship between dose and PL value was observed (p=0.01). Severe hypoalbuminemia (p=0,02) and marked elevation of C-reactive protein (CRP) (p=0,03) were associated with worse PL adequacy. The effectiveness of treatment was 60% in the early evaluation and 53.3% in the late evaluation. Survival at 6 months was 80%, with no deaths attributed to IFI. Non-infratherapeutic PL were associated with better treatment response at late evaluation, and supratherapeutic PL were associated with liver (p=0,02) and renal dysfunction (p=0,03).

Conclusions. VCZ PL variability remains high despite current updated recommendations and it’s influenced by severe hypoalbuminemia and increased CRP. Therefore, additional efforts to control inflammation in children with IFI should be encouraged. Our dose modification recommendation appears to be effective. Treatment with the new dosage is effective and safe, but alterations in liver enzymes are common. Therapeutic VCZ PL are related to treatment effectiveness and safety; thus, TDM of VCZ is mandatory. Higher doses should be considered in patients below 8 yo. It’s necessary to consider protocolizing the dose modification based on the value of the PL.